Farmacologische groep - Angiotensine II-receptorantagonisten (AT1-subtype)

Subgroepgeneesmiddelen zijn uitgesloten. Inschakelen

Omschrijving

Angiotensine II-receptorantagonisten of AT-blokkers1-receptoren - een van de nieuwe groepen antihypertensiva. Het combineert geneesmiddelen die de werking van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) moduleren door interactie met angiotensinereceptoren.

RAAS speelt een belangrijke rol bij de regulering van de bloeddruk, pathogenese van arteriële hypertensie en chronisch hartfalen (CHF), evenals een aantal andere ziekten. Angiotensines (van angiovasculaire en tensio-spanning) zijn peptiden die in het lichaam worden gevormd uit angiotensinogeen, een glycoproteïne (alfa2-globuline) van bloedplasma, gesynthetiseerd in de lever. Onder invloed van renine (een enzym gevormd in het juxtaglomerulaire apparaat van de nieren), wordt het angiotensinogeenpolypeptide, dat geen pressoractiviteit heeft, gehydrolyseerd en vormt het angiotensine I, een biologisch inactief decapeptide dat gemakkelijk onderhevig is aan verdere transformaties. Onder invloed van het angiotensine-converterende enzym (ACE), dat wordt gevormd in de longen, wordt angiotensine I omgezet in een octapeptide - angiotensine II, een zeer actieve endogene pressorverbinding.

Angiotensine II is het belangrijkste effectorpeptide van de RAAS. Het heeft een sterk vaatvernauwend effect, verhoogt de OPSS, veroorzaakt een snelle stijging van de bloeddruk. Bovendien stimuleert het de afscheiding van aldosteron en in hoge concentraties verhoogt het de afscheiding van antidiuretisch hormoon (verhoogde reabsorptie van natrium en water, hypervolemie) en veroorzaakt sympathische activering. Al deze effecten dragen bij aan de ontwikkeling van hypertensie..

Angiotensine II wordt snel gemetaboliseerd (halfwaardetijd - 12 min) met de deelname van aminopeptidase A om angiotensine III te vormen en vervolgens onder invloed van aminopeptidase N - angiotensine IV, die biologische activiteit hebben. Angiotensine III stimuleert de aanmaak van aldosteron door de bijnieren, heeft een positieve inotrope werking. Angiotensine IV, vermoedelijk betrokken bij de regulatie van hemostase.

Het is bekend dat naast de RAAS van systemische bloedstroom, waarvan de activering leidt tot kortetermijneffecten (waaronder zoals vasoconstrictie, verhoogde bloeddruk, secretie van aldosteron), er lokale (weefsel) RAAS is in verschillende organen en weefsels, incl. in het hart, nieren, hersenen, bloedvaten. De verhoogde activiteit van weefsel-RAAS bepaalt de langetermijneffecten van angiotensine II, die zich manifesteren door structurele en functionele veranderingen in doelorganen en leiden tot de ontwikkeling van pathologische processen zoals myocardiale hypertrofie, myofibrose, atherosclerotische laesies van hersenvaten, nierbeschadiging, enz..

Het is nu aangetoond dat er bij mensen, naast de ACE-afhankelijke route voor het omzetten van angiotensine I in angiotensine II, alternatieve routes zijn waarbij chymases, cathepsine G, tonine en andere serineproteasen betrokken zijn. Chymases, of chymotrypsine-achtige proteasen, zijn glycoproteïnen met een molecuulgewicht van ongeveer 30.000. Chymases hebben een hoge specificiteit voor angiotensine I. In verschillende organen en weefsels hebben ofwel ACE-afhankelijke of alternatieve routes van angiotensine II-vorming de overhand. Zo werden in het weefsel van het menselijke myocardium cardiale serineprotease, zijn DNA en mRNA gevonden. Bovendien bevindt de grootste hoeveelheid van dit enzym zich in het linkerventrikel myocardium, waar de chymase-route meer dan 80% uitmaakt. Chemase-afhankelijke vorming van angiotensine II heerst in het myocardiale interstitium, adventitia en vasculaire media, terwijl ACE-afhankelijk - in bloedplasma.

Angiotensine II kan ook rechtstreeks uit angiotensinogeen worden gevormd door reacties die worden gekatalyseerd door weefselplasminogeenactivator, tonine, cathepsine G, enz..

Aangenomen wordt dat de activering van alternatieve routes voor de vorming van angiotensine II een belangrijke rol speelt in de processen van cardiovasculaire hermodellering..

De fysiologische effecten van angiotensine II worden, net als andere biologisch actieve angiotensines, op cellulair niveau gerealiseerd via specifieke angiotensinereceptoren.

Tot op heden is het bestaan ​​van verschillende subtypes van angiotensinereceptoren vastgesteld: AT1, BIJ2, BIJ3 en AT4 en etc.

Bij mensen zijn twee subtypes van membraangebonden, aan G-proteïne gekoppelde angiotensine II-receptoren geïdentificeerd en het meest volledig bestudeerd - subtypes van AT1 en AT2.

BIJ1-receptoren zijn gelokaliseerd in verschillende organen en weefsels, voornamelijk in vasculaire gladde spieren, hart, lever, bijnierschors, nieren, longen, in sommige gebieden van de hersenen.

De meeste fysiologische effecten van angiotensine II, inclusief de nadelige effecten, worden gemedieerd door AT1-receptoren:

- arteriële vasoconstrictie, incl. vasoconstrictie van de arteriolen van de renale glomeruli (vooral de efferente), verhoogde hydraulische druk in de renale glomeruli,

- verhoogde natriumreabsorptie in de proximale niertubuli,

- afscheiding van aldosteron door de bijnierschors,

- afscheiding van vasopressine, endotheline-1,

- verhoogde afgifte van norepinefrine uit sympathische zenuwuiteinden, activering van het sympathische bijniersysteem,

- proliferatie van vasculaire gladde spiercellen, intimale hyperplasie, cardiomyocythypertrofie, stimulatie van vasculaire en hartremodelleringsprocessen.

Bij arteriële hypertensie tegen de achtergrond van overmatige activering van het RAAS, AT-gemedieerd1-receptoreffecten van angiotensine II dragen direct of indirect bij aan een verhoging van de bloeddruk. Bovendien gaat de stimulatie van deze receptoren gepaard met het schadelijke effect van angiotensine II op het cardiovasculaire systeem, inclusief de ontwikkeling van myocardiale hypertrofie, verdikking van de arteriële wanden, enz..

AT-gemedieerde effecten van angiotensine II2-receptoren zijn pas de laatste jaren ontdekt.

Een groot aantal AT2-receptoren die worden aangetroffen in foetale weefsels (inclusief de hersenen). In de postnatale periode is het aantal AT2-receptoren in menselijke weefsels afnemen. Experimentele studies, in het bijzonder bij muizen waarbij het gen dat codeert voor AT werd verstoord2-receptoren, suggereren hun deelname aan groei- en rijpingsprocessen, inclusief celproliferatie en differentiatie, ontwikkeling van embryonale weefsels, evenals de vorming van verkennend gedrag.

BIJ2-receptoren worden gevonden in het hart, bloedvaten, bijnieren, nieren, sommige hersengebieden, voortplantingsorganen, incl. in de baarmoeder, atresized ovariële follikels, evenals in huidwonden. Er wordt aangetoond dat het aantal AT2-receptoren kunnen toenemen met weefselschade (inclusief bloedvaten), myocardinfarct, hartfalen. Aangenomen wordt dat deze receptoren betrokken kunnen zijn bij de processen van weefselregeneratie en geprogrammeerde celdood (apoptose).

Recente studies tonen aan dat de cardiovasculaire effecten van angiotensine II worden gemedieerd door AT2-receptoren tegengesteld aan de effecten veroorzaakt door AT-excitatie1-receptoren, en worden relatief zwak uitgedrukt. AT-stimulatie2-receptoren vergezeld van vasodilatatie, remming van celgroei, incl. onderdrukking van celproliferatie (endotheliale en gladde spiercellen van de vaatwand, fibroblasten, enz.), remming van cardiomyocythypertrofie.

De fysiologische rol van type II angiotensine II-receptoren (AT2) bij mensen en hun relatie met cardiovasculaire homeostase wordt momenteel niet volledig begrepen.

Er zijn zeer selectieve AT-antagonisten gesynthetiseerd2-receptoren (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), die worden gebruikt in experimentele studies van de RAAS.

Andere angiotensinereceptoren en hun rol bij mens en dier worden slecht begrepen..

AT-subtypen werden geïsoleerd uit de mesangiumcelcultuur van de rat1-receptoren - AT1a en AT1b, verschillen in affiniteit voor peptide-agonisten van angiotensine II (deze subtypes werden niet gevonden bij mensen). AT geïsoleerd uit de placenta van ratten1s-een subtype receptoren waarvan de fysiologische rol nog niet duidelijk is.

BIJ3-receptoren met affiniteit voor angiotensine II worden aangetroffen op de membranen van neuronen, hun functie is onbekend. BIJ4-receptoren worden gevonden op endotheelcellen. Door interactie met deze receptoren stimuleert angiotensine IV de afgifte van type 1 plasminogeenactivatorremmer uit het endotheel. BIJ4-receptoren worden ook gevonden op de membranen van neuronen, incl. in de hypothalamus, vermoedelijk in de hersenen, bemiddelen ze cognitieve functies. Tropiciteit naar AT4-receptoren, naast angiotensine IV, ook angiotensine III.

Langetermijnstudies van de RAAS hebben niet alleen het belang van dit systeem aangetoond bij de regulatie van homeostase, bij de ontwikkeling van cardiovasculaire pathologie, het effect op de functies van doelorganen, waarvan de belangrijkste het hart, de bloedvaten, de nieren en de hersenen zijn, maar hebben ook geleid tot het maken van medicijnen, het bewust handelen op individuele koppelingen van de RAAS.

De wetenschappelijke basis voor het maken van geneesmiddelen die werken door angiotensinereceptoren te blokkeren, was de studie van angiotensine II-remmers. Experimentele studies tonen aan dat angiotensine II-antagonisten die de vorming of werking ervan kunnen blokkeren en dus de activiteit van het RAAS kunnen verminderen, remmers zijn van de vorming van angiotensinogeen, remmers van de reninesynthese, remmers van de vorming of activiteit van ACE, antilichamen, antagonisten van angiotensinereceptoren, inclusief synthetische, niet-peptideverbindingen specifiek het blokkeren van antilichamen1-receptoren, etc..

De eerste blokker van angiotensine II-receptoren, die in 1971 in de therapeutische praktijk werd geïntroduceerd, was saralazine, een peptideverbinding die qua structuur vergelijkbaar is met angiotensine II. Saralazine blokkeerde de pressorwerking van angiotensine II en verlaagde de tonus van perifere bloedvaten, verlaagde het plasma-aldosterongehalte en verlaagde de bloeddruk. Halverwege de jaren 70 toonde de ervaring met het gebruik van saralazine echter aan dat het de eigenschappen heeft van een partiële agonist en in sommige gevallen een slecht voorspelbaar effect geeft (in de vorm van overmatige hypotensie of hypertensie). Tegelijkertijd manifesteerde zich een goed hypotensief effect in aandoeningen die gepaard gingen met een hoog reninegehalte, terwijl tegen de achtergrond een laag angiotensine II-gehalte of met een snelle injectie van de bloeddruk werd verhoogd. Vanwege de aanwezigheid van agonistische eigenschappen, evenals vanwege de complexiteit van de synthese en de noodzaak van parenterale toediening, werd saralazine niet algemeen praktisch gebruikt.

Begin jaren 90 werd de eerste niet-peptide-selectieve AT-antagonist gesynthetiseerd1-receptor, effectief bij orale inname - losartan, dat praktisch is gebruikt als antihypertensivum.

Momenteel worden verschillende synthetische niet-peptide-selectieve antilichamen gebruikt of ondergaan klinische proeven in de medische wereldpraktijk.1-blokkers - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan en tazosartan zijn nog niet geregistreerd in Rusland).

Er zijn verschillende classificaties van angiotensine II-receptorantagonisten: door chemische structuur, farmacokinetische kenmerken, mechanisme van binding aan receptoren, enz..

Door chemische structuur, niet-peptide AT-blokkers1-receptoren kunnen worden onderverdeeld in 3 hoofdgroepen:

- bifenylderivaten van tetrazol: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenyl niet-tetrazoolverbindingen - telmisartan;

- niet-fenyl niet-tetrazoolverbindingen - eprosartan.

Door de aanwezigheid van farmacologische activiteit, AT-blokkers1-receptoren zijn onderverdeeld in actieve doseringsvormen en prodrugs. Dus valsartan, irbesartan, telmisartan en eprosartan hebben zelf farmacologische activiteit, terwijl candesartan cilexetil pas actief wordt na metabolische transformaties in de lever..

Bovendien AT1-blokkers verschillen afhankelijk van de aan- of afwezigheid van actieve metabolieten. Actieve metabolieten worden aangetroffen in losartan en tazosartan. De actieve metaboliet van losartan, EXP-3174, heeft bijvoorbeeld een sterker en langduriger effect dan losartan (in termen van farmacologische activiteit is EXP-3174 10-40 keer hoger dan losartan).

Door het mechanisme van binding aan receptoren, AT-blokkers1-receptoren (evenals hun actieve metabolieten) zijn onderverdeeld in competitieve en niet-competitieve angiotensine II-antagonisten. Losartan en eprosartan binden zich dus reversibel aan AT1-receptoren en zijn competitieve antagonisten (d.w.z. onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld bij een verhoging van het niveau van angiotensine II als reactie op een afname van BCC, kunnen ze worden verplaatst van de bindingsplaatsen), terwijl valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan en de actieve metaboliet van losartan EXP -3174 werken als niet-competitieve antagonisten en binden zich onomkeerbaar aan receptoren.

De farmacologische werking van de middelen van deze groep is te wijten aan de eliminatie van de cardiovasculaire effecten van angiotensine II, incl. vasopressor.

Aangenomen wordt dat het antihypertensieve effect en andere farmacologische effecten van angiotensine II-receptorantagonisten op verschillende manieren worden gerealiseerd (één direct en meerdere indirect).

Het belangrijkste werkingsmechanisme van geneesmiddelen in deze groep houdt verband met de blokkering van AT1-receptoren. Ze zijn allemaal zeer selectieve AT-antagonisten.1-receptoren. Er werd aangetoond dat hun affiniteit voor AT1- overtreft die van AT2-receptoren duizend keer: voor losartan en eprosartan meer dan 1.000 keer, telmisartan - meer dan drieduizend keer, irbesartan - 8,5 duizend keer, actieve metaboliet van losartan EXP-3174 en candesartan - 10 duizend keer, olmesartan - 12 keer, 5 duizend, valsartan - 20 duizend keer.

AT blokkade1-receptoren voorkomen de ontwikkeling van de effecten van angiotensine II, gemedieerd door deze receptoren, die het nadelige effect van angiotensine II op de vasculaire tonus voorkomen en gepaard gaan met een verlaging van de verhoogde bloeddruk. Langdurig gebruik van deze geneesmiddelen leidt tot een verzwakking van de proliferatieve effecten van angiotensine II op vasculaire gladde spiercellen, mesangiale cellen, fibroblasten, een afname van cardiomyocythypertrofie, enz..

Het is bekend dat AT1-de receptoren van de cellen van het juxtaglomerulaire apparaat van de nieren zijn betrokken bij de regulering van de afgifte van renine (volgens het principe van negatieve feedback). AT blokkade1-receptoren veroorzaken een compenserende toename van de renine-activiteit, een toename van de productie van angiotensine I, angiotensine II, enz..

In omstandigheden met een verhoogd gehalte aan angiotensine II tegen de achtergrond van AT-blokkade1-receptoren, de beschermende eigenschappen van dit peptide komen tot uiting, die worden gerealiseerd door de stimulatie van AT2-receptoren en uitgedrukt in vasodilatatie, vertraging van proliferatieve processen, enz..

Bovendien vindt tegen de achtergrond van een verhoogd niveau van angiotensine I en II de vorming van angiotensine (1-7) plaats. Angiotensine (1-7) wordt gevormd uit angiotensine I onder invloed van neutraal endopeptidase en uit angiotensine II onder invloed van prolyl endopeptidase en is een ander RAAS-effectorpeptide met vaatverwijdende en natriuretische effecten. De effecten van angiotensine (1-7) worden gemedieerd via de zogenaamde, nog niet geïdentificeerde ATX receptoren.

Recente onderzoeken naar endotheeldisfunctie bij hypertensie suggereren dat de cardiovasculaire effecten van angiotensine-receptorblokkers ook geassocieerd kunnen zijn met endotheliale modulatie en effecten op de productie van stikstofmonoxide (NO). De verkregen experimentele gegevens en de resultaten van individuele klinische onderzoeken zijn nogal tegenstrijdig. Misschien tegen de achtergrond van de AT-blokkade1-receptoren, verhoogt de endotheel-afhankelijke synthese en afgifte van stikstofmonoxide, wat bijdraagt ​​aan vasodilatatie, een afname van de bloedplaatjesaggregatie en een afname van de celproliferatie.

Dus de specifieke blokkade van AT1-receptoren zorgen voor een uitgesproken antihypertensief en organoprotectief effect. Tegen de achtergrond van de AT-blokkade1-receptoren, wordt het nadelige effect van angiotensine II (en angiotensine III, dat affiniteit heeft voor angiotensine II-receptoren) op het cardiovasculaire systeem geremd en, vermoedelijk, komt het beschermende effect tot uiting (door AT2-receptoren), en de werking van angiotensine (1-7) ontwikkelt zich door AT te stimulerenX -receptoren. Al deze effecten dragen bij aan vasodilatatie en verzwakking van de proliferatieve werking van angiotensine II op vasculaire en hartcellen..

AT-antagonisten1-receptoren kunnen de bloed-hersenbarrière binnendringen en de activiteit van mediatorprocessen in het sympathische zenuwstelsel remmen. Het blokkeren van presynaptische AT's1-receptoren van sympathische neuronen in het centrale zenuwstelsel, remmen ze de afgifte van norepinefrine en verminderen ze de stimulatie van adrenerge receptoren van de vasculaire gladde spieren, wat leidt tot vasodilatatie. Experimentele studies tonen aan dat dit aanvullende mechanisme van vaatverwijdende werking meer kenmerkend is voor eprosartan. Gegevens over het effect van losartan, irbesartan, valsartan, enz. Op het sympathische zenuwstelsel (die zich manifesteerden bij hogere doses dan de therapeutische doses) zijn zeer tegenstrijdig..

Alle AT-receptorblokkers1 geleidelijk werkt, ontwikkelt het antihypertensieve effect zich soepel, binnen enkele uren na inname van een enkele dosis, en houdt het tot 24 uur aan.Bij regelmatig gebruik wordt een uitgesproken therapeutisch effect gewoonlijk bereikt na 2-4 weken (tot 6 weken) behandeling..

Kenmerken van de farmacokinetiek van deze groep geneesmiddelen maken het gebruik ervan door patiënten gemakkelijk. Deze geneesmiddelen kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Een enkele dosis is voldoende voor een goed bloeddrukverlagend effect gedurende de dag. Ze zijn even effectief bij patiënten van verschillende sekse en leeftijd, inclusief patiënten ouder dan 65.

Klinische studies tonen aan dat alle angiotensine-receptorblokkers een hoog antihypertensief en uitgesproken organobeschermend effect hebben en goed verdragen. Hierdoor kunnen ze, samen met andere antihypertensiva, worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met cardiovasculaire pathologie..

De belangrijkste indicatie voor het klinische gebruik van angiotensine II-receptorblokkers is de behandeling van arteriële hypertensie van verschillende ernst. Mogelijke monotherapie (voor lichte arteriële hypertensie) of in combinatie met andere antihypertensiva (voor matige en ernstige vormen).

Momenteel wordt volgens de aanbevelingen van de WHO / IOG (International Society for Hypertension) de voorkeur gegeven aan combinatietherapie. De meest rationele voor angiotensine II-receptorantagonisten is hun combinatie met thiazidediuretica. De toevoeging van een diureticum in lage doses (bijv. 12,5 mg hydrochloorthiazide) kan de effectiviteit van de therapie verbeteren, zoals blijkt uit de resultaten van gerandomiseerde multicentrische onderzoeken. Er zijn preparaten gemaakt die deze combinatie bevatten: Gizaar (losartan + hydrochloorthiazide), co-diovan (valsartan + hydrochloorthiazide), Coaprovel (irbesartan + hydrochloorthiazide), Atakand Plus (candesartan + hydrochloorthiazide) (telicardis + hydrochloorthiazide), Micardis Plus.

Een aantal multicenter-onderzoeken (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, enz.) Hebben de effectiviteit aangetoond van het gebruik van sommige AT-antagonisten1-receptoren in CHF. De resultaten van deze onderzoeken zijn dubbelzinnig, maar in het algemeen wijzen ze op een hoge werkzaamheid en een betere (in vergelijking met ACE-remmers) tolerantie..

De resultaten van experimentele en klinische studies geven aan dat AT-receptorblokkers1-subtype voorkomen niet alleen de processen van cardiovasculaire remodellering, maar veroorzaken ook de omgekeerde ontwikkeling van linkerventrikelhypertrofie (LVH). In het bijzonder werd aangetoond dat patiënten bij langdurige behandeling met losartan de neiging vertoonden tot een afname van de grootte van de linker hartkamer tijdens systole en diastole, een toename van de contractiliteit van het myocard. Regressie van LVH werd waargenomen bij langdurig gebruik van valsartan en eprosartan bij patiënten met arteriële hypertensie. Sommige receptorblokkers van het AT-subtype1 vond het vermogen om de nierfunctie te verbeteren, incl. met diabetische nefropathie, evenals indicatoren van centrale hemodynamiek bij CHF. Tot nu toe zijn er weinig klinische observaties over het effect van deze middelen op doelorganen, maar het onderzoek op dit gebied wordt actief voortgezet..

Contra-indicaties voor het gebruik van angiotensine AT-blokkers1-receptoren zijn individuele overgevoeligheid, zwangerschap, borstvoeding.

De gegevens die zijn verkregen in experimenten met dieren geven aan dat middelen die een direct effect hebben op het RAAS, schade kunnen veroorzaken aan de foetus, de dood van de foetus en de pasgeborene. Vooral gevaarlijk is het effect op de foetus in het II en III trimester van de zwangerschap, omdat mogelijke ontwikkeling van hypotensie, hypoplasie van de schedel, anurie, nierfalen en overlijden bij de foetus. Directe aanwijzingen voor de ontwikkeling van dergelijke defecten bij het gebruik van AT-blokkers1-er zijn geen receptoren, maar de middelen van deze groep mogen niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt en als zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandelingsperiode, moeten ze worden stopgezet.

Er is geen informatie over het vermogen van AT-blokkers1-receptoren dringen door in de moedermelk van vrouwen. Bij dierproeven werd echter gevonden dat ze in de melk van zogende ratten doordringen (significante concentraties van niet alleen de stoffen zelf, maar ook hun actieve metabolieten worden in de melk van ratten aangetroffen). In dit opzicht AT-blokkers1-receptoren worden niet gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven, en als therapie nodig is voor de moeder, wordt de borstvoeding stopgezet.

U moet deze geneesmiddelen niet gebruiken in de pediatrische praktijk, aangezien de veiligheid en effectiviteit van het gebruik ervan bij kinderen niet zijn vastgesteld..

Voor therapie met AT-antagonisten1 angiotensinereceptoren, zijn er een aantal beperkingen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verminderde BCC en / of hyponatriëmie (tijdens behandeling met diuretica, beperking van de zoutinname tijdens een dieet, diarree, braken), evenals bij patiënten die hemodialyse ondergaan, omdat ontwikkeling van symptomatische hypotensie is mogelijk. Beoordeling van de risico / batenverhouding is noodzakelijk bij patiënten met renovasculaire hypertensie als gevolg van bilaterale nierarteriestenose of nierarteriestenose van een enkele nier. overmatige remming van het RAAS verhoogt in deze gevallen het risico op ernstige hypotensie en nierfalen. Het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij aorta- of mitralisstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Tegen de achtergrond van een verminderde nierfunctie is controle van de serumkalium- en creatininespiegels noodzakelijk. Niet aanbevolen voor patiënten met primair hyperaldosteronisme, omdat in dit geval zijn geneesmiddelen die de RAAS remmen niet effectief. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij patiënten met een ernstige leveraandoening (bijvoorbeeld met cirrose).

Tot nu toe gemelde bijwerkingen van angiotensine II-receptorantagonisten zijn gewoonlijk mild, van voorbijgaande aard en rechtvaardigen zelden stopzetting van de behandeling. De totale incidentie van bijwerkingen is vergelijkbaar met placebo, zoals blijkt uit de resultaten van placebogecontroleerde onderzoeken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, duizeligheid, algemene zwakte enz. Angiotensinereceptorantagonisten hebben geen directe invloed op het metabolisme van bradykinine, stof P, andere peptiden en veroorzaken bijgevolg geen droge hoest, wat vaak voorkomt tijdens de behandeling met ACE-remmers..

Bij het gebruik van geneesmiddelen van deze groep is er geen effect van hypotensie van de eerste dosis, die optreedt bij het gebruik van ACE-remmers, en plotselinge annulering gaat niet gepaard met de ontwikkeling van rebound-hypertensie.

De resultaten van placebogecontroleerde onderzoeken in meerdere centra laten een hoge werkzaamheid en goede tolerantie van AT-antagonisten zien1-angiotensine II-receptoren. Hoewel het gebruik ervan beperkt is door het gebrek aan gegevens over de langetermijneffecten van het gebruik. Volgens WHO / MTF-experts is het gebruik ervan voor de behandeling van arteriële hypertensie aan te raden in geval van intolerantie voor ACE-remmers, in het bijzonder in geval van indicatie van een voorgeschiedenis van hoest veroorzaakt door ACE-remmers.

Er zijn talloze klinische onderzoeken gaande, waaronder. en multicenter, gewijd aan de studie van de werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten, hun effect op mortaliteit, duur en kwaliteit van leven van patiënten en in vergelijking met antihypertensiva en andere geneesmiddelen bij de behandeling van arteriële hypertensie, chronisch hartfalen, atherosclerose, enz..

Angiotensine II-receptorantagonisten. Vormingsroutes en receptoren. Belangrijkste effecten. Indicatie, contra-indicatie en bijwerkingen. Lijst met medicijnen.

In 1998 was het 100 jaar geleden dat de Zweedse fysioloog R. Tigerstedt renine ontdekte. Bijna 50 jaar later, in 1934, bewezen Goldblatt en co-auteurs, die een model van renine-afhankelijke hypertensie gebruikten, voor het eerst de sleutelrol van dit hormoon bij de regulering van de bloeddruk. De synthese van angiotensine II door Brown-Menendez (1939) en Page (1940) was een volgende stap in de richting van de beoordeling van de fysiologische rol van het renine-angiotensinesysteem. De ontwikkeling van de eerste remmers van het renine-angiotensinesysteem in de jaren '70 (teprotid, saralazine en vervolgens captopril, enalapril, enz.) Maakte het voor het eerst mogelijk om de functies van dit systeem te beïnvloeden. De volgende ontwikkeling was het creëren van verbindingen die selectief angiotensine II-receptoren blokkeren. Hun selectieve blokkade is een fundamenteel nieuwe benadering om de negatieve effecten van activering van het renine-angiotensinesysteem te elimineren. De creatie van deze medicijnen opende nieuwe perspectieven bij de behandeling van hypertensie, hartfalen en diabetische nefropathie..

Pathways voor de vorming van angiotensine II

In overeenstemming met klassieke concepten wordt het belangrijkste effectorhormoon van het renine-angiotensinesysteem, angiotensine II, gevormd in de systemische circulatie als gevolg van een cascade van biochemische reacties. In 1954 stelden L. Skeggs en een groep specialisten uit Cleveland vast dat angiotensine in twee vormen in het circulerende bloed wordt aangeboden: in de vorm van decapeptide en octapeptide, later angiotensine I en angiotensine II genoemd..

Angiotensine I wordt gevormd als gevolg van de splitsing van angiotensinogeen geproduceerd door levercellen. De reactie wordt uitgevoerd onder invloed van renine. Vervolgens wordt dit inactieve decaptide blootgesteld aan ACE en tijdens het proces van chemische transformatie omgezet in het actieve octapeptide angiotensine II, dat een krachtige vaatvernauwende factor is..

Naast angiotensine II worden de fysiologische effecten van het renine-angiotensinesysteem gemedieerd door verschillende andere biologisch actieve stoffen. De belangrijkste hiervan is angiotensine (1-7), dat voornamelijk wordt gevormd uit angiotensine I en (in mindere mate) uit angiotensine II. Heptapeptide (1-7) heeft een vaatverwijdend en antiproliferatief effect. In tegenstelling tot angiotensine II heeft het geen effect op de uitscheiding van aldosteron..

Onder invloed van proteïnasen worden verschillende actievere metabolieten gevormd uit angiotensine II - angiotensine III, of angiotensine (2-8) en angiotensine IV, of angiotensine (3-8). Processen die bijdragen aan een verhoging van de bloeddruk zijn geassocieerd met angiotensine III - stimulatie van angiotensinereceptoren en de vorming van aldosteron.

Studies van de afgelopen twee decennia hebben aangetoond dat angiotensine II niet alleen in de systemische circulatie wordt gevormd, maar ook in verschillende weefsels, waar alle componenten van het renine-angiotensinesysteem (angiotensinogeen, renine, ACE, angiotensinereceptoren) worden aangetroffen, evenals de expressie van de renine- en angiotensine II-genen.... Het belang van het weefselsysteem is te danken aan zijn leidende rol in de pathogenetische mechanismen van de vorming van ziekten van het cardiovasculaire systeem op orgaanniveau..

In overeenstemming met het concept van de tweecomponentenkarakteristiek van het renine-angiotensinesysteem, wordt de systemische link een leidende rol toebedeeld wat betreft de fysiologische effecten op korte termijn. De weefselkoppeling van het renine-angiotensinesysteem zorgt voor een langdurig effect op de functie en structuur van organen. Vasoconstrictie en afgifte van aldosteron als reactie op angiotensinestimulatie zijn onmiddellijke reacties die binnen enkele seconden optreden, in overeenstemming met hun fysiologische rol van het ondersteunen van de bloedsomloop na bloedverlies, uitdroging of orthostatische veranderingen. Andere effecten - myocardhypertrofie, hartfalen - ontwikkelen zich over een lange periode. Voor de pathogenese van chronische ziekten van het cardiovasculaire systeem zijn langzame reacties op weefselniveau belangrijker dan snelle reacties die worden geïmplementeerd door de systemische koppeling van het renine-angiotensinesysteem..

Naast de ACE-afhankelijke omzetting van angiotensine I in angiotensine II, zijn er alternatieve routes voor de vorming ervan vastgesteld. Er werd vastgesteld dat de accumulatie van angiotensine II doorgaat, ondanks de bijna volledige blokkering van ACE met behulp van zijn remmer enalapril. Vervolgens werd gevonden dat op het niveau van de weefselverbinding van het renine-angiotensinesysteem de vorming van angiotensine II plaatsvindt zonder de deelname van ACE. De omzetting van angiotensine I in angiotensine II wordt uitgevoerd met de deelname van andere enzymen - tonine, chymasen en cathepsine. Deze specifieke proteïnasen zijn niet alleen in staat angiotensine I om te zetten in angiotensine II, maar ook angiotensine II rechtstreeks uit angiotensinogeen te splitsen zonder dat renine hierbij betrokken is. In organen en weefsels wordt de leidende plaats ingenomen door de routes van angiotensine II-vorming onafhankelijk van ACE. Dus in het menselijke myocardium wordt ongeveer 80% ervan gevormd zonder de deelname van ACE.

In de nieren is het gehalte aan angiotensine II twee keer hoger dan het gehalte aan het substraat angiotensine I, wat wijst op de prevalentie van de alternatieve vorming van angiotensine II rechtstreeks in de weefsels van het orgaan..

Angiotensine II-receptoren

De belangrijkste effecten van angiotensine II zijn de interactie met specifieke cellulaire receptoren. Momenteel zijn er verschillende soorten en subtypes van angiotensinereceptoren geïdentificeerd: AT1, AT2, AT3 en AT4. Bij mensen worden alleen AT1-, AT2-receptoren aangetroffen. Het eerste type receptor is verdeeld in twee subtypen - AT1A en AT1B. Eerder werd aangenomen dat de AT1A- en AT2B-subtypen alleen beschikbaar zijn bij dieren, maar nu worden ze geïdentificeerd bij mensen. De functies van deze isovormen zijn niet helemaal duidelijk. AT1A-receptoren heersen in vasculaire gladde spiercellen, hart, longen, eierstokken en hypothalamus. Het overwicht van AT1A-receptoren in vasculaire gladde spieren geeft hun rol in de processen van vasoconstrictie aan. Vanwege het feit dat AT1B-receptoren de overhand hebben in de bijnieren, de baarmoeder en de hypofysevoorkwab, kan worden aangenomen dat ze betrokken zijn bij de hormonale regulatieprocessen. De aanwezigheid van AT1C, een subtype van receptoren bij knaagdieren, wordt verondersteld, maar hun exacte lokalisatie is niet vastgesteld.

Het is bekend dat alle cardiovasculaire en extracardiale effecten van angiotensine II voornamelijk worden gemedieerd via AT1-receptoren..

Ze worden aangetroffen in de weefsels van het hart, de lever, de hersenen, de nieren, de bijnieren, de baarmoeder, endotheel- en gladde spiercellen, fibroblasten, macrofagen, perifere sympathische zenuwen, in het hartgeleidingssysteem..

Er is veel minder bekend over AT2-receptoren dan over AT1-receptoren. De AT2-receptor werd voor het eerst gekloond in 1993 en de lokalisatie ervan op het X-chromosoom werd vastgesteld. In het volwassen lichaam zijn AT2-receptoren in hoge concentraties aanwezig in het bijniermerg, in de baarmoeder en eierstokken; ze worden ook aangetroffen in het vasculaire endotheel, het hart en verschillende hersengebieden. In embryonale weefsels zijn AT2-receptoren veel ruimer vertegenwoordigd dan bij volwassenen en overheersen daarin. Kort na de geboorte wordt de AT2-receptor "uitgeschakeld" en geactiveerd bij bepaalde pathologische aandoeningen, zoals myocardischemie, hartfalen en vaatbeschadiging. Het feit dat AT2-receptoren het meest vertegenwoordigd zijn in foetale weefsels en dat hun concentratie sterk afneemt in de eerste weken na de geboorte, duidt op hun rol in processen die verband houden met celgroei, differentiatie en ontwikkeling..

Aangenomen wordt dat AT2-receptoren apoptose mediëren - geprogrammeerde celdood, wat een natuurlijk gevolg is van de processen van differentiatie en ontwikkeling. Hierdoor heeft stimulatie van AT2-receptoren een antiproliferatief effect..

AT2-receptoren worden beschouwd als een fysiologisch tegenwicht voor AT1-receptoren. Blijkbaar beheersen ze de overgroei die wordt gemedieerd door AT1-receptoren of andere groeifactoren, en compenseren ze ook het vaatvernauwende effect van AT1-receptorstimulatie..

Aangenomen wordt dat het belangrijkste mechanisme van vasodilatatie na stimulatie van AT2-receptoren de vorming van stikstofmonoxide (NO) door het vasculaire endotheel is..

Effecten van angiotensine II

Hart

Het effect van angiotensine II op het hart wordt zowel direct als indirect uitgevoerd - door een toename van de sympathische activiteit en de concentratie van aldosteron in het bloed, een toename van de afterload als gevolg van vasoconstrictie. Het directe effect van angiotensine II op het hart bestaat uit een inotroop effect, evenals een toename van de groei van cardiomyocyten en fibroblasten, wat bijdraagt ​​aan myocardiale hypertrofie.

Angiotensine II is betrokken bij de progressie van hartfalen en veroorzaakt nadelige effecten zoals verhoogde pre- en afterload op het myocard als gevolg van venoconstrictie en vernauwing van arteriolen, gevolgd door een toename van de veneuze terugkeer van bloed naar het hart en een toename van de systemische vasculaire weerstand; aldosteronafhankelijke vochtretentie in het lichaam, leidend tot een toename van het circulerend bloedvolume; activering van het sympathische bijnierstelsel en stimulatie van proliferatie en fibroelastose in het myocard.

Schepen

Interactie met AT, vasculaire receptoren, angiotensine II heeft een vasoconstrictief effect, wat leidt tot een verhoging van de bloeddruk.

Hypertrofie en hyperplasie van gladde spiercellen, hyperproductie van collageen door de vaatwand, stimulatie van de endotheline-synthese en inactivering van door NO gemedieerde vasculaire relaxatie dragen ook bij aan een toename van OPSS..

De vasoconstrictieve effecten van angiotensine II in verschillende delen van het vaatbed zijn niet hetzelfde. De meest uitgesproken vasoconstrictie vanwege het effect op AT-receptoren wordt waargenomen in de vaten van het peritoneum, de nieren en de huid. Een minder significant vasoconstrictief effect manifesteert zich in de bloedvaten van de hersenen, longen, hart en skeletspieren.

Nier

De renale effecten van angiotensine II spelen een essentiële rol bij de regulering van de bloeddruk. De activering van AT1-receptoren in de nieren bevordert de natriumretentie en daarmee de vochtretentie in het lichaam. Dit proces wordt gerealiseerd door de synthese van aldosteron en de directe werking van angiotensine II op het proximale deel van de dalende tubulus van het nefron te verhogen..

Niervaten, vooral efferente arteriolen, zijn buitengewoon gevoelig voor angiotensine II. Door de weerstand van afferente niervaten te verhogen, veroorzaakt angiotensine II een afname van de renale plasmastroom en een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid, en een vernauwing van efferente arteriolen draagt ​​bij tot een toename van de glomerulaire druk en het optreden van proteïnurie..

De lokale vorming van angiotensine II heeft een beslissende invloed op de regulering van de nierfunctie. Het werkt direct op de niertubuli, verhoogt de Na + reabsorptie, draagt ​​bij aan de samentrekking van mesangiale cellen, waardoor het totale oppervlak van de glomeruli wordt verkleind.

Zenuwstelsel

De effecten als gevolg van de invloed van angiotensine II op het centrale zenuwstelsel manifesteren zich door centrale en perifere reacties. Het effect van angiotensine op de centrale structuren veroorzaakt een verhoging van de bloeddruk, stimuleert de afgifte van vasopressine en adrenocorticotroop hormoon. Activering van angiotensinereceptoren in de perifere delen van het zenuwstelsel leidt tot verhoogde sympathische neurotransmissie en remming van de heropname van norepinefrine in zenuwuiteinden.

Andere vitale effecten van angiotensine II zijn stimulatie van de synthese en afgifte van aldosteron in de glomerulaire zone van de bijnieren, deelname aan de processen van ontsteking, atherogenese en regeneratie. Al deze reacties spelen een belangrijke rol bij de pathogenese van ziekten van het cardiovasculaire systeem..

Angiotensine II-receptorblokkers

Pogingen om blokkade van het renine-angiotensinesysteem op receptorniveau te bewerkstelligen worden al lang gedaan. In 1972 werd de peptide angiotensine II-antagonist saralazine gesynthetiseerd, maar het vond geen therapeutische toepassing vanwege zijn korte halfwaardetijd, gedeeltelijke agonistische activiteit en de noodzaak van intraveneuze toediening. De basis voor het creëren van de eerste niet-peptideblokker van angiotensinereceptoren was het onderzoek van Japanse wetenschappers, die in 1982 gegevens verzamelden over het vermogen van imidazoolderivaten om AT1-receptoren te blokkeren. In 1988 synthetiseerde een groep onderzoekers onder leiding van R. Timmermans de niet-peptide angiotensine II-antagonist losartan, die het prototype werd van een nieuwe groep antihypertensiva. Gebruikt in de kliniek sinds 1994.

Vervolgens werd een aantal AT1-receptorblokkers gesynthetiseerd, maar op dit moment hebben slechts enkele geneesmiddelen klinisch gebruik gevonden. Ze verschillen in biologische beschikbaarheid, absorptieniveau, weefseldistributie, eliminatiesnelheid, aan- of afwezigheid van actieve metabolieten..

De belangrijkste effecten van AT1-receptorblokkers

De effecten van angiotensine II-antagonisten zijn te wijten aan hun vermogen om te binden aan specifieke receptoren van de laatste. Met een hoge specificiteit en het voorkomen van de werking van angiotensine II op weefselniveau, zorgen deze geneesmiddelen voor een completere blokkade van het renine-angiotensinesysteem in vergelijking met ACE-remmers. Het voordeel van AT1-receptorblokkers ten opzichte van ACE-remmers is ook de afwezigheid van een toename van het niveau van kinines tijdens hun gebruik. Dit vermijdt ongewenste nevenreacties die worden veroorzaakt door de ophoping van bradykinine, zoals hoesten en angio-oedeem..

Blokkade van AT1-receptoren door angiotensine II-antagonisten leidt tot de onderdrukking van de belangrijkste fysiologische effecten ervan:

  • vasoconstrictie
  • aldosteronsynthese
  • afgifte van catecholamines uit de bijnieren en presynaptische membranen
  • afgifte van vasopressine
  • het vertragen van het proces van hypertrofie en proliferatie in de vaatwand en het myocardium

Hemodynamische effecten

Het belangrijkste hemodynamische effect van AT1-receptorblokkers is vasodilatatie en dus een verlaging van de bloeddruk..

De antihypertensieve werkzaamheid van geneesmiddelen hangt af van de initiële activiteit van het renine-angiotensinesysteem: bij patiënten met een hoge renine-activiteit werken ze sterker.

De mechanismen waarmee angiotensine II-antagonisten de vaatweerstand verminderen, zijn als volgt:

  • onderdrukking van vasoconstrictie en hypertrofie van de vaatwand veroorzaakt door angiotensine II
  • afname van de reabsorptie van Na + door de directe werking van angiotensine II op de niertubuli en door een afname van de afgifte van aldosteron
  • eliminatie van sympathische stimulatie door angiotensine II
  • regulatie van baroreceptorreflexen door remming van de structuren van het renine-angiotensinesysteem in het hersenweefsel
  • een toename van het gehalte aan angiotensine, dat de synthese van vasodilaterende prostaglandinen stimuleert
  • verminderde afgifte van vasopressine
  • modulerend effect op vasculair endotheel
  • verhoogde vorming van stikstofmonoxide door endotheel door activering van AT2-receptoren en bradykininereceptoren door verhoogde niveaus van circulerend angiotensine II

Alle AT1-receptorblokkers hebben een langdurig antihypertensief effect dat 24 uur aanhoudt.Het manifesteert zich na 2-4 weken therapie en bereikt een maximum in de 6-8 week van de behandeling. De meeste medicijnen hebben een dosisafhankelijke verlaging van de bloeddruk. Ze verstoren zijn normale dagelijkse ritme niet. Beschikbare klinische waarnemingen geven aan dat langdurige toediening van angiotensine-receptorblokkers (gedurende 2 jaar of langer) geen resistentie tegen hun werking ontwikkelt. Annulering van de behandeling leidt niet tot een "rebound" verhoging van de bloeddruk. AT1-receptorblokkers verlagen de bloeddruk niet als deze binnen het normale bereik ligt.

In vergelijking met antihypertensiva van andere klassen werd opgemerkt dat AT1-receptorblokkers, die een vergelijkbaar antihypertensief effect hebben, minder bijwerkingen veroorzaken en beter worden verdragen door patiënten..

Actie op het myocardium

Een verlaging van de bloeddruk bij het gebruik van AT1-receptorblokkers gaat niet gepaard met een verhoging van de hartslag. Dit kan te wijten zijn aan zowel een afname van de perifere sympathische activiteit als de centrale werking van geneesmiddelen als gevolg van remming van de activiteit van de weefselverbinding van het renine-angiotensinesysteem op het niveau van hersenstructuren..

Van bijzonder belang is de blokkade van de activiteit van dit systeem direct in het myocardium en de vaatwand, wat bijdraagt ​​aan de regressie van myocardiale en vaatwandhypertrofie. AT1-receptorblokkers remmen niet alleen groeifactoren, waarvan de werking wordt gemedieerd door de activering van AT1-receptoren, maar werken ook in op AT2-receptoren. Onderdrukking van AT1-receptoren versterkt de stimulatie van AT2-receptoren door een verhoging van het gehalte aan angiotensine II in het bloedplasma. Stimulatie van AT2-receptoren vertraagt ​​de groei en hyperplasie van vasculaire gladde spieren en endotheelcellen, en onderdrukt ook de collageensynthese door fibroblasten.

Het effect van AT1-receptorblokkers op de processen van hypertrofie en myocardremodellering is van therapeutisch belang bij de behandeling van ischemische en hypertensieve cardiomyopathie, evenals bij cardiosclerose bij patiënten met coronaire hartziekte. Experimentele studies hebben aangetoond dat geneesmiddelen van deze klasse de coronaire reserve vergroten. Dit is te wijten aan het feit dat fluctuaties in de coronaire bloedstroom afhankelijk zijn van de tonus van de coronaire vaten, de diastolische perfusiedruk, de einddiastolische druk in de LV - factoren die worden gemoduleerd door angiotensine II-antagonisten. AT1-receptorblokkers neutraliseren ook de deelname van angiotensine II aan de processen van atherogenese, waardoor atherosclerotische schade aan de hartvaten wordt verminderd.

Effecten op de nieren

De nier is een doelwitorgaan bij hypertensie, waarvan de functie significant wordt beïnvloed door AT1-receptorblokkers. De blokkade van AT1-receptoren in de nieren draagt ​​bij tot een afname van de tonus van efferente arteriolen en een toename van de renale plasmastroom. In dit geval verandert de glomerulaire filtratiesnelheid niet of neemt deze toe.

AT1-receptorblokkers, die de dilatatie van efferente renale arteriolen en een afname van de intraglomerulaire druk bevorderen, en de renale effecten van angiotensine II onderdrukken (verhoogde natriumresorptie, verminderde mesangiale celfunctie, activering van glomerulaire scleroseprocessen), voorkomen de progressie van nierfalen. Door een selectieve afname van de tonus van efferente arteriolen en, als gevolg daarvan, een afname van de intraglomerulaire druk, verminderen de geneesmiddelen proteïnurie bij patiënten met hypertensieve en diabetische nefropathie..

Houd er echter rekening mee dat AT1-receptorblokkers bij patiënten met unilaterale nierarteriestenose een verhoging van de plasmacreatininespiegels en acuut nierfalen kunnen veroorzaken..

De blokkade van AT-receptoren heeft een matig natriuretisch effect door de natriumreabsorptie in de proximale tubulus direct te onderdrukken en door de synthese en afgifte van aldosteron te remmen. Verminderde door aldosteron gemedieerde natriumreabsorptie in de distale tubulus draagt ​​bij tot enig diuretisch effect.

Losartan, de enige AT1-receptorblokker, heeft een dosisafhankelijk uricosurisch effect. Dit effect is niet afhankelijk van de activiteit van het renine-angiotensinesysteem en het gebruik van keukenzout. Het mechanisme is nog niet helemaal duidelijk..

Zenuwstelsel

AT-blokkers vertragen de neurotransmissie en remmen de perifere sympathische activiteit door presynaptische adrenerge receptoren te blokkeren. Bij experimentele intracerebrale toediening van geneesmiddelen worden centrale sympathische responsen onderdrukt op het niveau van de paraventriculaire kernen. Als gevolg van de werking op het centrale zenuwstelsel neemt de afgifte van vasopressine af, neemt het dorstgevoel af.

Indicaties voor het gebruik van AT1-receptorblokkers en bijwerkingen

Momenteel is hypertensie de enige indicatie voor het gebruik van AT1-receptorblokkers. De haalbaarheid van het gebruik ervan bij patiënten met LVH, chronisch hartfalen en diabetische nefropathie wordt verduidelijkt in de loop van klinische onderzoeken.

Een onderscheidend kenmerk van de nieuwe klasse van antihypertensiva is de goede verdraagbaarheid vergelijkbaar met placebo. Bijwerkingen bij gebruik worden veel minder vaak waargenomen dan bij gebruik van ACE-remmers. In tegenstelling tot de laatste gaat het gebruik van angiotensine II-antagonisten niet gepaard met de ophoping van bradykinine en het optreden van een hoest die hierdoor wordt veroorzaakt. Angioneurotisch oedeem komt ook veel minder vaak voor..

Net als ACE-remmers kunnen deze medicijnen een vrij snelle verlaging van de bloeddruk veroorzaken bij renine-afhankelijke vormen van hypertensie. Bij patiënten met bilaterale vernauwing van de nierslagaders van de nieren kan de nierfunctie verslechteren. Bij patiënten met chronisch nierfalen bestaat er een risico op het ontwikkelen van hyperkaliëmie als gevolg van remming van de afgifte van aldosteron tijdens de behandeling..

Het gebruik van AT1-receptorblokkers tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid van foetale ontwikkelingsstoornissen en foetale dood..

Ondanks de bovengenoemde ongewenste effecten, zijn AT1-receptorblokkers de best verdragen groep van antihypertensiva door patiënten met de laagste incidentie van bijwerkingen..

AT1-receptorantagonisten zijn goed te combineren met bijna alle groepen antihypertensiva. Hun combinatie met diuretica is bijzonder effectief.

Losartan

Het is de eerste niet-peptideblokker van AT1-receptoren, die het prototype werd van deze klasse van antihypertensiva. Het is een derivaat van benzylimidazol, heeft geen agonistische activiteit ten opzichte van AT1-receptoren, die 30.000 keer actiever blokkeert dan AT2-receptoren. De halfwaardetijd van losartan is kort - 1,5-2,5 uur. Tijdens de eerste passage door de lever wordt losartan gemetaboliseerd onder vorming van de actieve metaboliet EPX3174, die 15-30 keer actiever is dan losartan en een langere halfwaardetijd heeft - van 6 tot 9 uur. de biologische effecten van losartan zijn te wijten aan deze metaboliet. Net als losartan wordt het gekenmerkt door een hoge selectiviteit voor AT1-receptoren en een gebrek aan agonistische activiteit..

De orale biologische beschikbaarheid van losartan is slechts 33%. De uitscheiding vindt plaats met gal (65%) en urine (35%). Een verminderde nierfunctie heeft een onbeduidende invloed op de farmacokinetiek van het geneesmiddel, terwijl bij leverdisfunctie de klaring van beide werkzame stoffen afneemt en hun concentratie in het bloed toeneemt.

Sommige auteurs zijn van mening dat het verhogen van de dosis van het medicijn met meer dan 50 mg per dag geen extra bloeddrukverlagend effect geeft, terwijl anderen een significantere daling van de bloeddruk waarnamen wanneer de dosis werd verhoogd tot 100 mg / dag. Een verdere verhoging van de dosis leidt niet tot een toename van de effectiviteit van het medicijn.

Grote hoop werd in verband gebracht met het gebruik van losartan bij patiënten met chronisch hartfalen. Het was gebaseerd op de gegevens van de ELITE-studie (1997), waarin een behandeling met losartan (50 mg / dag) gedurende 48 weken het risico op overlijden met 46% verminderde bij patiënten met chronisch hartfalen, vergeleken met captopril dat driemaal daags 50 mg werd toegediend. Aangezien deze studie werd uitgevoerd bij een relatief klein contingent (722) patiënten, werd een grotere studie ELITE II (1992) uitgevoerd met 3152 patiënten. Het doel was om het effect van losartan op de prognose van patiënten met chronisch hartfalen te onderzoeken. De resultaten van deze studie bevestigden echter niet de optimistische prognose - de mortaliteit van patiënten die werden behandeld met captopril en losartan was bijna hetzelfde..

Irbesartan

Irbesartan is een zeer specifieke AT1-receptorblokker. In termen van chemische structuur behoort het tot imidazoolderivaten. Heeft een hoge affiniteit voor AT1-receptoren, 10 keer hoger dan losartan in selectiviteit.

Bij vergelijking van het antihypertensieve effect van irbesartan in een dosis van 150-300 mg / dag en losartan in een dosis van 50-100 mg / dag, werd opgemerkt dat 24 uur na toediening irbesartan DBP significanter verlaagde dan losartan. Verhoog na 4 weken behandeling de dosis om het streefniveau van DBP (telmisartan

Telmisartan heeft een remmend effect op AT1-receptoren, 6 keer hoger dan dat van losartan. Het is een lipofiel medicijn, waardoor het goed in weefsels doordringt.

Een vergelijking van de antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan met andere moderne geneesmiddelen laat zien dat het niet inferieur is aan een van deze geneesmiddelen..

Het effect van telmisartan is dosisafhankelijk. Een verhoging van de dagelijkse dosis van 20 mg naar 80 mg gaat gepaard met een tweevoudige toename van het effect op SBP, evenals een significantere afname van DBP. Een verhoging van de dosis met meer dan 80 mg per dag geeft geen extra verlaging van de bloeddruk.

Valsartan

Een aanhoudende afname van SBP en DBP treedt op na 2-4 weken regelmatig gebruik, net als andere AT1-receptorblokkers. Een toename van het effect wordt waargenomen na 8 weken. Dagelijkse controle van de bloeddruk geeft aan dat valsartan het normale circadiane ritme niet schendt, en de T / P-index is volgens verschillende bronnen 60-68%. De effectiviteit is onafhankelijk van geslacht, leeftijd en ras. Valsartan is niet inferieur wat betreft de antihypertensieve werkzaamheid ten opzichte van amlodipine, hydrochloorthiazide en lisinopril, en overtreft ze wat betreft tolerantie.

In de VALUE-studie, die in 1999 van start ging en 14.400 patiënten met hypertensie uit 31 landen omvat, zal een vergelijkende beoordeling van de effectiviteit van het effect van valsartan en amlodipine op eindpunten het mogelijk maken om te beslissen of ze, net als relatief nieuwe geneesmiddelen, voordelen hebben bij het beïnvloeden van risico's. de ontwikkeling van complicaties bij patiënten met hypertensie in vergelijking met diuretica en bètablokkers.

Lijst met geneesmiddelen voor angiotensine-2-receptorantagonisten

Angiotensine 2-receptorblokkers, of sartanen, zijn een farmacologische groep geneesmiddelen die het vaakst worden gebruikt op medisch gebied om hypertensie te behandelen en hoge bloeddruk te stabiliseren. In de meeste gevallen schrijven artsen angiotensine II-receptorblokkers voor aan patiënten in combinatie met andere antihypertensiva..

Werkingsmechanisme en therapeutische effecten

Het werkingsmechanisme van angiotensine-receptorblokkers (ARB's) is het vermogen van deze groep geneesmiddelen om de mate van activiteit te onderdrukken van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, dat verantwoordelijk is voor het volume van het bloed dat in het menselijk lichaam circuleert en de bloeddruk..

Angiotensinereceptorantagonisten worden gekenmerkt door de volgende therapeutische effecten:

  • Vasodilaterende werking;
  • Afname van het niveau van prikkelende activiteit van het centrale zenuwstelsel;
  • Preventie van pathologische veranderingen in de structurele structuur van de hartspier, vaatwanden;
  • Onderdrukking van de productieprocessen van hormonen, renine, aldosteron, adrenaline, die bijdragen aan de vernauwing van bloedvaten en een verhoging van de bloeddruk;
  • Verminderde vasculaire tonus;
  • Afname van indicatoren van hypertrofie van de hartspier;
  • Verbetering van de myocardfunctie.

Antagonisten van angiotensine 2-receptoren helpen bij het vermijden van levensbedreigende complicaties die kenmerkend zijn voor hypertensie, zoals hartaanvallen, beroertes, chronisch hartfalen, atherosclerose. Een gunstig effect hebben op de conditie en werking van het nierapparaat.

ARB's worden vaak voorgeschreven aan hypertensieve patiënten met intolerantie voor ACE-remmers.

ARB-classificatie

Angiotensine 2-receptorremmers verschillen in termen van farmacologische activiteit, structurele structuur en kenmerken van geneesmiddelinteracties.

Er is een bepaalde classificatie van deze groep geneesmiddelen, gepresenteerd in de vorm van een tabel..

Kenmerken van de classificatie
Medicijnnamen
Mechanisme van farmacologische interactieNiet-competitief of competitiefOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Chemische samenstellingNiet-heterocyclische verbindingen, niet-fenyl- of bifenyltetrazoolderivatenValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
Therapeutisch activiteitenniveauActieve medicijnen en prodrugsAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Metabole effecten

Preparaten remmers van angiotensinereceptoren worden gekenmerkt door de aanwezigheid van uricosurische eigenschappen die bijdragen aan de versnelde uitscheiding van urinezuur uit het lichaam van de patiënt, met behulp van het nierapparaat, samen met urine.

Vanwege deze kwaliteit verhogen ARB's de effectiviteit van diuretica aanzienlijk..

De volgende metabole effecten zijn ook kenmerkend voor angiotensine 2-receptorantagonisten:

  1. Ontstekingsremmende eigenschappen;
  2. Verlaging van indicatoren van het gehalte aan vetzuren in het lichaam;
  3. Verlaagde triglycerideniveaus.

Sartanen verhogen de gevoeligheid van perifere weefselstructuren voor de effecten van insuline op cellulair niveau, wat te wijten is aan hun sympatholytische eigenschappen, uitbreiding van bloedvaten.

Om deze reden wordt deze groep medicijnen op medisch gebied gebruikt om diabetes mellitus en de verdere ontwikkeling van het pathologische proces te voorkomen..

Farmacokinetische kenmerken van geneesmiddelen

Angiotensine-receptorblokkers hebben een goede biologische beschikbaarheid, een snelle werking en een langdurig antihypertensief effect. ARB's hebben een direct effect op de regulatiesystemen van het menselijk lichaam, die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling en progressie van hartaandoeningen en een verhoging van de bloeddruk. Het wordt aanbevolen om eenmaal per dag tabletten te drinken..

De maximale concentratie van actieve stoffen in het bloed wordt waargenomen na een half uur tot 4 uur, vanaf het moment van inname van het geneesmiddel.

Ze worden uit het lichaam uitgescheiden, voornamelijk met behulp van de lever (in de vorm van metabolieten) en gedeeltelijk via het nierapparaat, waardoor ze mogen worden gebruikt bij patiënten met een vastgestelde nierfunctiestoornis..

De halfwaardetijd, afhankelijk van het specifieke type medicijn, duurt 5 uur tot een dag..

Indicaties en contra-indicaties

Medische experts bevelen patiënten aan om geneesmiddelen - angiotensine II-receptorremmers te gebruiken in aanwezigheid van de volgende klinische indicaties:

  • Arteriële hypertensie;
  • Linkerventrikeldisfunctie van systolische aard;
  • Hartfalen, optredend in chronische vorm;
  • Hypertonische ziekte;
  • Linkerhartventriculaire hypertrofie;
  • Een geschiedenis van een patiënt met een recent myocardinfarct;
  • Diabetes mellitus met gelijktijdige nefroprotectieve functie.

Voor hartpathologieën, hypertensie, helpen ARB's om de kans op een verminderde bloedcirculatie in de hersenen, leidend tot een beroerte, aanzienlijk te verminderen.

Bij patiënten met gediagnosticeerde diabetes mellitus maken angiotensine-receptorblokkers het mogelijk de ontwikkeling van pathologieën en disfunctie van het nierapparaat te vermijden.

Het gebruik van angiotensine-receptorblokkers is ten strengste verboden in de volgende gevallen:

  • Bilaterale nierarteriestenose;
  • Individuele intolerantie en overgevoeligheid voor de stoffen in de preparaten;
  • Hypotone ziekte (constant lage bloeddruk);
  • De minderjarige leeftijd van de patiënt;
  • Zwangerschap;
  • Borstvoeding;
  • Arteriële stenose van één nier.

ARB's worden met grote voorzichtigheid voorgeschreven bij patiënten met hyperkaliëmie, ischemische ziekte, cholestase, gastro-intestinale ulcera, mitralis- of aortaklepstenose..

Bijwerkingen

Angiotensine II-receptorantagonisten worden beschouwd als een van de veiligste antihypertensiva. Bij behandeling met deze medicijnen kunnen echter de volgende bijwerkingen optreden:

  • Hoofdpijn;
  • Dyspneu;
  • Jeukende huid;
  • Diarree;
  • Uitslag op de huid van allergische aard;
  • Misselijkheid;
  • Pijnlijke gewaarwordingen gelokaliseerd in de buik;
  • Duizeligheid;
  • Wallen.

Als de aanbevolen dosering van het medicijn wordt overschreden of in combinatie met diuretica, bestaat de mogelijkheid van een overmatige verlaging van de bloeddruk, hypotone crisis.

Bij patiënten met gediagnosticeerde nierfunctiestoornissen, nierarteriestenose, kunnen ARB's de ontwikkeling van hyperkaliëmie veroorzaken, die wordt geëlimineerd door de dagelijkse dosis van het geneesmiddel aan te passen.

Farmacologische compatibiliteit

Angiotensine-receptorblokkers werken goed met digoxine, farfamin en diuretica.

Combinatie met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, sympathicomimetische geneesmiddelen, oestrogenen, vermindert significant het antihypertensieve effect van ARB's.

Het gelijktijdige gebruik van angiotensine-receptorblokkers met de meeste diuretica, antihypertensiva, kan een sterke daling van de bloeddruk veroorzaken, de ontwikkeling van een hypotone crisis, arteriële hypotensie.

Het combineren van ARB's met kaliumbevattende geneesmiddelen en kaliumsparende diuretica leidt tot hyperkaliëmie.

Bij het gebruik van angiotensine 2-receptoren met het medicijn Digoxine, moet eraan worden herinnerd dat een dergelijke combinatie de concentratie van werkzame stoffen van geneesmiddelen in het bloed verhoogt en dat daarom een ​​dosisaanpassing vereist is.

Daarentegen verlaagt warfarine de ARB-waarden en suggereert het hogere doses angiotensine II-receptorantagonisten.

Angiotensine-receptorblokkers zijn onverenigbaar met alcoholische dranken en alcoholhoudende geneesmiddelen.

Ondanks het feit dat angiotensine 2-receptorremmers vaak worden gebruikt als een van de componenten van een complexe therapie, mag alleen een gekwalificeerde specialist een combinatie van geneesmiddelen, hun dosering, doseringsschema en de duur van het therapeutische beloop kiezen, rekening houdend met alle kenmerken van een bepaald klinisch geval!

Lijst met essentiële medicijnen (handelsnamen)

Er is een grote verscheidenheid aan angiotensine II-receptorantagonisten op de moderne farmaceutische markt. We brengen een lijst onder uw aandacht met de meest populaire en effectieve geneesmiddelen die tot deze farmacologische groep behoren:

  • Irbesartan (Irsar, Aprovel) - niet geschikt voor de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen die een niertransplantatie hebben ondergaan;
  • Telmisartan (Mikardis-tabletten, Telsartan) - heeft nefroprotectieve eigenschappen, voorkomt de ontwikkeling van cerebrovasculaire accidenten die tot een beroerte leiden;
  • Candesartan (Xarten, Angiakand) is een effectief medicijn dat een effect heeft op het centrale zenuwstelsel, wat belangrijk is om rekening mee te houden bij het besturen van een auto;
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, Valsacor-medicijn) is effectief bij de behandeling van patiënten die een myocardinfarct hebben gehad;
  • het medicijn Losartan (Lozap, Lorista, Vasotens) is het meest populaire medicijn, gekenmerkt door de aanwezigheid van extra uricosurische eigenschappen.

Angiotensine 2-receptorblokkers zijn effectieve geneesmiddelen voor het normaliseren van de bloeddruk en voor de behandeling van hypertensie. Ondanks het kleine aantal contra-indicaties en mogelijke bijwerkingen, mogen ARB-medicijnen alleen worden ingenomen zoals voorgeschreven door een arts!

Meer Over Tachycardie

De bloedsomloop van de mens bestaat uit een groot aantal grote en kleine vaten waardoor zuurstof en voedingsstoffen binnenkomen. Een gezond vaatstelsel werkt feilloos, waardoor het lichaam bestand is tegen stress en spanning.

De halsslagader is een van de weinige grote bloedvaten die op het oppervlak van het lichaam te zien zijn. Deze gepaarde bloedbuis bevindt zich aan beide zijden van de nek en is verantwoordelijk voor het afgeven van arterieel bloed aan het hoofd en de hersenen.

Onder de micro-elementen die van vitaal belang zijn voor mensen, wordt magnesium toegewezen.

Bloedonderzoek speelt natuurlijk een belangrijke rol bij de diagnose van ziekten. Kennis van de deelname van verschillende soorten leukocyten aan het leven van het lichaam stelt u in staat om afwijkingen en vermoedelijke pathologie tijdig te identificeren..