Meest effectieve vetverbranders

Alfa versus bèta-receptoren

Kent u het antivluchtsyndroom? Iedereen ervaart dit. Dit is onze fysiologische reactie op stressvolle of enge ervaringen. Vraagt ​​u zich niet af hoe we kunnen reageren in stressvolle situaties? Dit vecht- of vluchtsyndroom wordt gereguleerd door adrenerge receptoren in ons lichaam. Adrenerge receptoren zijn een type eiwit dat gevoelig is voor de neurotransmitters van ons lichaam: norepinefrine en adrenaline. Adrenerge receptoren helpen bij het reguleren van onze reacties op bepaalde stimulerende middelen. Deze receptoren zijn van twee hoofdtypen: alfa-receptoren en bèta-receptoren.

We kunnen alfa-receptoren vinden in het postsynaptische gebied van de sympathische neuro-infectieve contacten van onze organen. Alfa-receptoren zijn van twee hoofdtypen: alfa 1 en alfa 2. Deze alfa-receptoren spelen een zeer belangrijke rol. Alfa-receptoren hebben doorgaans een grote invloed op onze lichaamssystemen. Wat onze vasculaire gladde spieren betreft, alfa-receptoren kunnen de bloedvaten van onze huid en skeletspieren vernauwen. Afgezien hiervan zijn alfa-receptoren ook verantwoordelijk voor de vernauwing van de gewrichten. Omdat het vasoconstrictie veroorzaakt, kan het helpen bij het reguleren van onze bloeddruk..

Alfareceptoren regelen ook de remming van de myenterische plexus van ons maagdarmstelsel. Wat ons urogenitale systeem betreft, het reguleert de samentrekking van de baarmoeder van zwangere vrouwen. Het is ook een van de factoren die de penis en zaadblaasjes ejaculatie bij mannen reguleert. Wat onze huid betreft, reguleren alfa-receptoren onze spiersamentrekkingen en de contracties van de apocriene klieren. In termen van onze metabolische processen zijn alfa-receptoren verantwoordelijk voor gluconeogenese en glycogenolyse. Met andere woorden, alfa-receptoren dienen als de bemiddelaars van het lichaam bij het stimuleren van meerdere effectorcellen..

Net als alfa-receptoren bevinden bèta-receptoren zich postsynaptisch op de sympathische neuroeffectieve overgangen van onze organen. In het bijzonder worden bèta-receptoren aangetroffen in gladde onvrijwillige spieren, waaronder ons hart, luchtwegen, bloedvaten, baarmoeder en zelfs vetweefsel. Terwijl alfa-receptoren zijn ontworpen om effectorcellen te stimuleren, zijn bèta-receptoren ontworpen om effectorcellen te ontspannen. Er zijn drie hoofdtypen bèta-receptoren: bèta 1, bèta 2 en bèta 3. Wanneer bèta-receptoren worden geactiveerd, ontspant de spier. Als het echter om ons hart gaat, stimuleren bèta-receptoren het om sneller te kloppen. Als de alfa-receptoren bij zwangere vrouwen de baarmoeder doen samentrekken, vergroten de bèta-receptoren de verwijding van de bloedvaten in de baarmoeder en verwijden de luchtwegen; vandaar ontspanning van de baarmoederwand.

Als klap op de vuurpijl werken bèta-receptoren in het tegenovergestelde van wat alfa-receptoren doen. Alfareceptoren kunnen irritatie en vernauwing veroorzaken; terwijl bèta-receptoren ontspanning en dilatatie kunnen veroorzaken. Deze lichaamsprocessen worden onze lokale reacties op speciale stressfactoren wanneer we worden geconfronteerd met het fenomeen van vechten en vliegen..

Adrenerge receptoren zijn van twee hoofdtypen: alfa- en bèta-receptoren. Beide receptoren helpen bij het reguleren van onze vecht-en-vluchtreactie wanneer we worden blootgesteld aan bepaalde stressoren..

Alfa-receptoren en bèta-receptoren bevinden zich postnaal op sympathische kruispunten van verschillende organen. U vindt deze receptoren in het hart, de bloedvaten, de luchtwegen, de baarmoeder, vetweefsel en vele andere gebieden..

Er zijn twee hoofdtypen alfa-receptoren: alfa 1 en alfa 2. Er zijn drie hoofdtypen bèta-receptoren: bèta 1, bèta 2 en bèta 3.

Alfa-receptoren zijn voornamelijk betrokken bij de stimulatie van effectorcellen en de vernauwing van bloedvaten. Aan de andere kant zijn bèta-receptoren voornamelijk betrokken bij de relaxatie van effectorcellen en verwijding van bloedvaten..

Hoewel bèta-receptoren de ontspanningsfuncties van ons lichaam reguleren, laten ze ons hart sneller en harder kloppen wanneer het hartorgaan is ingeschakeld..

Alfa- en bèta-receptoren

De biologische effecten van adrenaline en norepinefrine worden gerealiseerd via negen verschillende adrenerge receptoren (α1A, B, D, α2A, B, C, β1, β2, β3). Momenteel is alleen de indeling in α1-, α2-, β1- en β2-receptoren van klinisch belang. Adrenoceptoragonisten worden voor verschillende indicaties gebruikt.

a) Effect op gladde spieren. Het tegenovergestelde effect van niet-gladde spieren op activering van α- en β-adrenerge receptoren is te wijten aan het verschil in signaaloverdracht. Stimulatie van α1-receptoren leidt tot activering van fosfolipase C via G-eiwittenq / 11, gevolgd door de productie van een intracellulaire boodschapper inositoltrifosfaat (IP3) en een toename van de intracellulaire afgifte van Ca 2+.

Samen met het eiwit calmoduline activeert Ca 2+ myosine lichte keten kinase, wat leidt tot een toename van de tonus van gladde spieren als gevolg van de fosforylering van het contractiele eiwit myosine (vasoconstrictie). α2-adrenerge receptoren kunnen ook samentrekking van gladde spiercellen veroorzaken door fosfolipase C te activeren via de βγ-subeenheden van G-eiwittenik.

cAMP remt de activering van kinase van de lichte keten van myosine. Met behulp van stimulerende eiwitten G (Gs) β2-receptoren veroorzaken een toename van de cAMP-productie (vasodilatatie).

Verdere remming van myosine-kinase van de lichte keten leidt tot relaxatie van gladde spiercellen.

b) Vasoconstrictie en vasodilatatie. Vasoconstrictie met lokale toediening van α-sympathicomimetica kan worden gebruikt voor infiltratieanesthesie of voor het verlichten van verstopte neus (nafazoline, tetrahydrozoline, xylometazoline).

Systemische toediening van adrenaline is belangrijk voor het verhogen van de bloeddruk bij de verlichting van anafylactische shock en hartstilstand. Α1-adrenerge receptorantagonisten worden gebruikt bij de behandeling van hypertensie en goedaardige prostaathyperplasie.

c) Bronchodilatatie. Bronchodilatatie als gevolg van stimulatie van β2-adrenerge receptoren neemt de belangrijkste plaats in bij de behandeling van bronchiale astma en chronische obstructieve longziekte. Voor dit doel worden β2-agonisten gewoonlijk inflatoir toegediend; geneesmiddelen met een lage orale biologische beschikbaarheid en een laag risico op systemische bijwerkingen (fenoterol, salbutamol, terbutaline) hebben de voorkeur.

d) Tocolytische werking. Het ontspannende effect op het myometrium van β2-adrenerge receptoragonisten, zoals fenoterol, kan worden gebruikt om vroeggeboorte te voorkomen. β2-vasodilatatie bij de moeder met een onvermijdelijke daling van de systemische bloeddruk veroorzaakt reflextachycardie, die ook gedeeltelijk verband houdt met het β1-stimulerende effect van deze geneesmiddelen. Langere stimulatie van β2-receptoren met tocolytische middelen leidt tot een afname van hun effectiviteit, terwijl de dosis moet worden verhoogd (receptordesensibilisatie).

e) Stimulatie van hartactiviteit. Wanneer β-receptoren worden gestimuleerd en als gevolg daarvan de vorming van cAMP, versterken catecholamines alle hartfuncties, inclusief slagvolume (positief inotroop effect), de samentrekkingssnelheid van cardiomyocyten, de frequentie van impulsen gegenereerd door de sinoatriale knoop (positief chronotroop effect), geleidingssnelheid (dromotroop effect) effect) en prikkelbaarheid (batmotropic effect).

In de vezels van pacemakers worden cAMP-afhankelijke kanalen (pacemakerkanalen) geactiveerd, wat leidt tot een versnelling van de diastolische depolarisatie en een snellere realisatie van de excitatiedrempel voor het actiepotentiaal. cAMP activeert proteïnekinase A, dat verschillende Ca2-dragereiwitten fosforyleert+.

Met behulp van dit mechanisme wordt de samentrekking van hartspiercellen versneld doordat een grotere hoeveelheid Ca 2+ in de cel komt vanuit de extracellulaire ruimte via de L-type Ca 2+ kanalen en wordt de afgifte van Ca 2+ uit het sarcoplasmatisch reticulum (via de ryanodinereceptoren, RyR) verbeterd. Versnelde relaxatie van cardiomyocyten treedt op als gevolg van fosforylering van troponine en fosfolamban (een afname van het remmende effect van Ca 2 + -ATPase).

Bij acuut hartfalen of hartstilstand worden β-sympathicomimetica gebruikt als een kortwerkende noodbehandeling. Ze zijn niet geïndiceerd voor chronisch hartfalen..

f) Metabole effecten. β1-receptoren via cAMP- en α1-receptoren via signalerende metabole routes Gq / 11 versnellen van de omzetting van glycogeen in glucose (glycogenolyse) (A) zowel in de lever als in de skeletspieren. Vanuit de lever komt glucose vrij in het bloed. In vetweefsel worden triglyceriden gehydrolyseerd tot vetzuren [β2- en β3-receptor-gemedieerde lipolyse), die vervolgens in de bloedbaan terechtkomen.

g) Verlaagde receptorgevoeligheid. Langdurige agoniststimulatie activeert cellulaire processen die leiden tot een afname van het signaal van de receptoren (desensibilisatie). Enkele seconden na activering van de receptor worden kinasen (proteïne kinase A, proteïne G gepaarde receptorkinasen, GPCR) gestimuleerd. Ze fosforyleren de intracellulaire gebieden van de receptoren, wat leidt tot de scheiding van de receptor en proteïne G.

Gefosforyleerde receptoren worden herkend door het adapter proteïne arrestin, dat op zijn beurt intracellulaire signaaltransductie metabole routes activeert en endocytose van de receptoren initieert binnen enkele minuten. Receptoren op het celoppervlak worden verwijderd door endocytose en opgenomen door endosomen. Vanaf hier worden de receptoren verder getransporteerd naar de lysosomen voordat ze worden vernietigd of teruggevoerd naar het plasmamembraan (recirculatie), waar ze klaar zijn om het volgende signaal uit te zenden..

Langdurige receptoractivering (klok) vermindert ook de synthese van nieuwe receptoreiwitten door de transcriptie, RNA-stabiliteit en translatie te beïnvloeden. Over het algemeen beschermen deze processen de cel tegen overstimulatie, maar ze verminderen ook het effect van agonisten. Bij langdurige of herhaalde toediening van de agonist nemen de bereikte effecten af ​​(tachyfylaxie). Met de introductie van β2-sympathomimetica in de vorm van infusie om vroegtijdige bevalling te voorkomen, wordt het tocolytische effect gestaag verminderd.

Tegen dit proces in wordt de dosis van het medicijn gewoonlijk slechts voor een korte tijd verhoogd, totdat de toenemende tachycardie als gevolg van activering van cardiale β-receptoren verdere dosisverhogingen beperkt..

Alfa- en bèta-receptoren

Farmacotherapie van hypotone ziekte

Geneesmiddelen die de vasculaire tonus versterken

Drug van centrale actie.

Geneesmiddelen die het perifere zenuwstelsel stimuleren:

- stimulerende middelen van alfa- en bèta-adrenerge receptoren;

- stimulerende middelen van alfa-, bèta- en dopaminereceptoren.

Geneesmiddelen met een overwegend myotroop effect.

Centraal werkende medicijnen

Deze groep omvat psychostimulantia, analeptica en tonica, die indirect de vasculaire tonus kunnen verhogen. Aangezien het hypertensieve effect van deze geneesmiddelen het belangrijkste farmacologische effect niet kenmerkt, wordt hun klinische farmacologie in deze rubriek niet behandeld..

Geneesmiddelen die het perifere zenuwstelsel stimuleren

Alfa- en bèta-adrenerge receptorstimulantia

ADRENALINE (epinefrine) is een direct sympathicomimeticum dat werkt op alfa- en bèta-adrenerge receptoren. In fysiologische concentraties beïnvloedt adrenaline alleen de bloedvaten, verwijden de slagaders van de skeletspieren, de hersenen en enigszins het hart, wat bijdraagt ​​aan de aanpassing aan verhoogde fysieke en mentale activiteit. Bij hogere concentraties vernauwt het ook de arteriolen en venulen in de huid en buikorganen, wat een scherpe, zij het kortdurende, verhoging van de systolische en diastolische bloeddruk en een toename van de veneuze terugkeer veroorzaakt. Omdat het een bèta-adrenostimulant is, heeft het medicijn een uitgesproken bronchodilatator, positieve inotrope, chronotrope en batmotropische effecten, verlaagt het de tonus en verzwakt het de gastro-intestinale motiliteit, verhoogt het de glycogenolyse in de lever en andere weefsels, remt het de afgifte van insuline uit pancreascellen, wat leidt tot een toename van de bloedglucose ( Tafel 1). Met de aan / in de introductie van normotonics wordt een reflexvertraging van de hartslag opgemerkt.

Het tijdstip waarop de werking begint, de ontwikkeling van het maximale effect en de werkingsduur zijn afhankelijk van de dosering en toedieningsroutes van het geneesmiddel. Bij langdurig en veelvuldig gebruik ontwikkelt zich tolerantie, die verdwijnt wanneer deze wordt geannuleerd. IV toediening wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot gangreen als gevolg van de zich ontwikkelende uitgesproken vasoconstrictieve reactie. Weefselnecrose wordt ook beschreven wanneer adrenaline subcutaan op dezelfde plaats wordt geïnjecteerd. Na s / c- en i / m-injecties wordt bronchodilatatie opgemerkt na 3-10 minuten met een maximum - na 20 minuten, na inademing - na 1 minuut. Bij sublinguale toediening treedt het effect op na 5-10 minuten en houdt het tot 2 uur aan. Mydriasis, wanneer het in de conjunctivale zak wordt gedruppeld, wordt na enkele minuten opgemerkt en houdt enkele uren aan. Bij openhoekglaucoom neemt de intraoculaire druk binnen een uur af.

Farmacokinetiek. Het heeft geen activiteit wanneer het oraal wordt ingenomen vanwege zijn snelle vernietiging. Het wordt gemetaboliseerd in de uiteinden van sympathische zenuwen, in de lever en andere weefsels, en gaat over in inactieve stoffen (conjugaten met zwavelzuur en, in mindere mate, met glucuronzuur).

Farmacologische effecten van sympathicomimetica

het effect

(vooral de vaten van de huid, nieren, darmen).

radiale spierspasmen (mydriasis).

verminderde beweeglijkheid en toon.

afgifte van histamine, MRS-A.

positieve chrono-, ino-, batmo- en dromotrope effecten.

verminderde beweeglijkheid en toon.

positieve chrono-, ino-, batmo- en dromotrope effecten.

verwijding (vooral in skeletspieren, lever)

verminderde afgifte van histamine, MRS.

Indicaties: arteriële hypotensie met behouden BCC; bronchospasmen die niet onder controle worden gehouden door efedrine of andere bètastimulantia; anafylactische shock; AV-geleidingsstoornissen.

Tijdens de behandeling is het noodzakelijk om de indicatoren van centrale en perifere hemodynamiek, hartslag, glucose en melkzuurspiegels in bloedplasma te controleren..

Contra-indicaties. Met organische laesies van de bloedvaten van de hersenen, het hart, diabetes mellitus, hypertensie, parkinsonisme, hyperthyreoïdie, kan het medicijn alleen om gezondheidsredenen en onder strikt medisch toezicht worden voorgeschreven.

Bijwerkingen manifesteren zich door duizeligheid, blozen in het gezicht, misselijkheid (minder vaak braken), tremoren, slechte slaap, ademhalingsmoeilijkheden, toegenomen zweten, zwakte.

Interactie met alfablokkers, nitraten leidt tot een afname van het pressor-effect van adrenaline. Algemene anesthetica verhogen de gevoeligheid van het myocardium voor het geneesmiddel en kunnen bij gelijktijdige toediening de hartslag verhogen. Bij een gecombineerde afspraak met hypoglycemische middelen verzwakt het effect van de laatste, waardoor het noodzakelijk is om hun dosering aan te passen. Gecombineerde toediening met tricyclische antidepressiva versterkt het pressoreffect van adrenaline.

EFEDRIN (Efalon) is een indirecte stimulans van alfa- en bèta-adrenerge receptoren. Het effect van het medicijn is geassocieerd met de verplaatsing van norepinefrine uit de presynaptische uiteinden van de sympathische zenuwen, remming van de heropname ervan, een toename van de gevoeligheid van adrenerge receptoren voor norepinefrine en adrenaline en het vrijkomen van adrenaline uit de bijnierschors. Bovendien heeft het verwaarloosbare directe alfa-stimulerende eigenschappen. Kan de presynaptische afgifte van acetylcholine verhogen, remt de afgifte van histamine tijdens antigeen-antilichaamreactie.

Farmacodynamiek. Door alfa-adrenerge receptoren te stimuleren (tabel 1), is efedrine zwakker, maar langer dan adrenaline, verhoogt de systolische bloeddruk. Herhaalde toediening van grote doses efedrine (40-60 mg / dag gedurende 3-4 dagen) leidt tot uitputting van de norepinefrine-reserves en de ontwikkeling van resistentie (tachyfylaxie). Tegelijkertijd veroorzaken doses van 10-20 mg, zelfs bij langdurig gebruik, geen ontwikkeling van resistentie, omdat de opslag van catechodamines in synapsen tijd heeft om te herstellen. Het medicijn heeft een ontspannend effect op de gladde spieren van de bronchiën. Bronchusverwijdend effect na i / m toediening treedt op na 10-15 minuten en houdt tot 3 uur aan. Bij orale inname begint het effect later - na 45-60 minuten en houdt tot 5-6 uur aan. De duur van cardiale en vasculaire effecten is ook niet langer dan 4 uur. Bij intraveneuze toediening is de duur van de cardiale en pressoreffecten 1 uur en heeft het een zwak stimulerend effect op de geleiding van impulsen in de neuromusculaire synaps. Stimuleert het centrale zenuwstelsel door in te werken op het reticulaire systeem. Veroorzaakt mydriasis. Ontspant de gladde spieren van de baarmoeder, verhoogt de tonus van de sfincter van de blaas (excitatie van alfa-adrenerge receptoren), ontspant m. detnisor urinae. Vernauwt de bloedvaten van de longcirculatie, wat de gasuitwisseling in de longen kan verstoren. Verhoogt de stofwisseling, heeft weinig effect op de bloedsuikerspiegel.

Farmacokinetiek. Efedrine wordt goed geabsorbeerd na orale en intramusculaire toediening. De opname neemt toe na het eten. Het medicijn is relatief resistent tegen de werking van het enzym monoamineoxidase (MAO), wordt langzaam gemetaboliseerd in de lever en wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden door de nieren en met zure urine - tot 90% in 24 uur, met alkalische urine - tot 30%. De halfwaardetijd is 3-6 uur (afhankelijk van de dosis en pH van urine, dus bij pH = 5 is dit 3 uur, bij pH = 6 - 6 uur) Met de kuur van efedrine wordt de dynamiek van farmacokinetische parameters niet waargenomen, wat erop wijst dat resistentie alleen ontstaat in relatie tot de farmacodynamische effecten van het geneesmiddel.

Indicaties: preventie en behandeling van bronchiale astma; verlichting van aanvallen van bronchospasmen, voornamelijk vergezeld van symptomen van zwelling van het bronchiale slijmvlies; in de vorm van druppels voor de symptomatische behandeling van verkoudheid (in dit geval kan tachyfylaxie zich snel ontwikkelen en zijn systemische effecten mogelijk); voor de preventie en behandeling van hypotensie; voor de preventie van ventriculaire asystolie bij AV-blokkade, sick sinus-syndroom; met narcolepsie; met nachtelijke enuresis; voor de behandeling van myasthenia gravis; om pijn bij dysmenorroe te verminderen; om de pupil te verwijden.

Een orale enkele dosis varieert van 25 tot 50 mg en kan tot 6-8 keer per dag worden voorgeschreven. Bij intramusculaire of subcutane toediening mag de dosis niet hoger zijn dan 25-50 mg, bij intraveneuze (langzaam) - niet meer dan 25 mg.

Contra-indicaties: hypertensie, ernstige atherosclerose van de bloedvaten van de hersenen, hart, coronaire hartziekte, hyperthyreoïdie, slapeloosheid, prostaathypertrofie. Oudere patiënten hebben een verhoogde gevoeligheid voor efedrine. Het medicijn wordt gedeeltelijk uitgescheiden in de moedermelk, waaraan u moet denken bij het voorschrijven aan moeders die borstvoeding geven. Patiënten met overgevoeligheid voor amfetaminen en biogene amines zijn ook hyperreactief op efedrine.

Bijwerkingen: Kan milde tremoren en hartkloppingen, aritmieën veroorzaken. Het medicijn, dat een significant effect heeft op het centrale zenuwstelsel, veroorzaakt angst, rusteloosheid, slapeloosheid, opwinding, misselijkheid en braken; sommige kinderen hebben paradoxale slaperigheid; bij oudere mannen, urineretentie.

Interactie. Vormt onoplosbare verbindingen met sulfonamiden, amidopyrine, jodium, zoethoutafkooksel. Met adrenaline verhoogt de duur van de bronchusverwijdende werking. Bij toediening samen met MAO-remmers en reserpine is een sterke stijging van de bloeddruk mogelijk; met bètablokkers - een afname van de bronchodilaterende werking. Vertoont antagonisme voor narcotische, pijnstillende en andere geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken. Combinatie met alfablokkers elimineert het pressor-effect van efedrine.

Classificatie van adrenerge blokkers en hun effect op het mannelijk lichaam

Tegenwoordig worden adrenerge blokkers actief gebruikt in verschillende gebieden van farmacologie en geneeskunde. Apotheken verkopen verschillende medicijnlijnen op basis van deze stoffen. Voor uw eigen veiligheid is het echter belangrijk om hun werkingsmechanisme, classificatie en bijwerkingen te kennen..

Wat zijn adrenerge receptoren

Het lichaam is een goed gecoördineerd mechanisme. De verbinding tussen de hersenen en perifere organen, weefsels wordt verzorgd door speciale signalen. De overdracht van dergelijke signalen is gebaseerd op speciale receptoren. Wanneer een receptor zich bindt aan zijn ligand (een stof die deze specifieke receptor herkent), zorgt het voor verdere signaaloverdracht, waarbij specifieke enzymen worden geactiveerd.

Een voorbeeld van zo'n paar (receptor-ligand) zijn adrenerge receptoren - catecholamines. De laatste omvatten adrenaline, norepinefrine, dopamine (hun voorloper). Er zijn verschillende soorten adrenerge receptoren, die elk hun eigen signaalcascade triggeren, waardoor fundamentele veranderingen in ons lichaam optreden..

Alfa-adrenerge receptoren omvatten alfa1- en alfa2-adrenerge receptoren:

  1. Alpha1-adrenerge receptor bevindt zich in arteriolen, geeft hun spasmen, verhoogt de druk, vermindert de vasculaire permeabiliteit.
  2. Alfa 2-adrenerge receptor verlaagt de bloeddruk.

Bèta-adrenerge receptoren omvatten bèta1, bèta2, bèta3 adrenerge receptoren:

  1. Beta1-adrenerge receptor verbetert hartcontracties (zowel hun frequentie als kracht), verhoogt de bloeddruk.
  2. Beta2-adrenerge receptor verhoogt de hoeveelheid glucose die het bloed binnenkomt.
  3. De bèta-3-adrenerge receptor bevindt zich in vetweefsel. Wanneer geactiveerd, wekt het energie op en verbetert het de warmteproductie.

Alpha1 en beta1 adrenerge receptoren binden norepinefrine. Alfa2- en bèta2-receptoren binden zowel noradrenaline als adrenaline (bèta-2-adrenerge receptoren zijn beter in het vastleggen van adrenaline).

Mechanismen van farmaceutische werking op adrenerge receptoren

Er zijn twee groepen fundamenteel verschillende medicijnen:

  • stimulerende middelen (dit zijn adrenomimetica, agonisten);
  • blokkers (antagonisten, adrenolytica, adrenerge blokkers).

De werking van alfa-1-adrenerge agonisten is gebaseerd op de stimulatie van adrenerge receptoren, waardoor veranderingen in het lichaam optreden.

Lijst met medicijnen:

  • oxymetazoline;
  • ibopamine;
  • cocaïne;
  • sydnophen.

De werking van adrenolytica is gebaseerd op de remming van adrenerge receptoren. In dit geval worden diametraal tegenovergestelde veranderingen veroorzaakt door adrenerge receptoren..

Lijst met medicijnen:

  • yohimbine;
  • pindolol;
  • esmolol.

Adrenolytica en adrenomimetica zijn dus antagonistische stoffen.

Classificatie van adrenerge blokkers

De taxonomie van adrenolytica is gebaseerd op het type adrenerge receptor dat deze blokker remt. Dienovereenkomstig zijn er:

  1. Alfablokkers, waaronder alpha1-blokkers en alpha2-blokkers.
  2. Bètablokkers, waaronder bèta1-blokkers en bètablokkers.

Adrenerge blokkers kunnen een of meerdere receptoren remmen. De stof pindodol blokkeert bijvoorbeeld bèta1- en bèta2-adrenerge receptoren - dergelijke adrenerge blokkers worden niet-selectief genoemd; Esmolod-stof werkt alleen op de bèta-1-adrenerge receptor - zo'n adrenolyticum wordt selectief genoemd.

Een aantal bètablokkers (acetobutolol, oxprenolol en andere) hebben een stimulerend effect op bèta-adrenerge receptoren, ze worden vaak voorgeschreven aan mensen met bradycardie.

Dit vermogen wordt interne sympatomische activiteit (ICA) genoemd. Vandaar een andere classificatie van medicijnen - met ICA, zonder ICA. Deze terminologie wordt voornamelijk gebruikt door artsen..

Werkingsmechanismen van adrenerge blokkers

De belangrijkste werking van alfa-adrenerge blokkers is hun vermogen om te interageren met adrenerge receptoren van het hart en de bloedvaten, ze 'uit te schakelen'.

Adrenerge blokkers binden zich aan receptoren in plaats van hun liganden (adrenaline en norepinefrine), als resultaat van deze competitieve interactie veroorzaken ze een volledig tegenovergesteld effect:

  • de diameter van het lumen van bloedvaten neemt af;
  • bloeddruk stijgt;
  • er komt meer glucose in de bloedbaan.

Tot op heden zijn er verschillende geneesmiddelen op basis van alfa-adrenoblackers, die zowel gemeenschappelijke farmacologische eigenschappen hebben voor deze lijn van geneesmiddelen, als puur specifiek zijn..

Het is duidelijk dat verschillende groepen blokkers verschillende effecten hebben op het lichaam. Er zijn ook verschillende mechanismen voor hun werk..

Alfablokkers tegen alfa1- en alfa2-receptoren worden voornamelijk gebruikt als vasodilatoren. Een toename van het lumen van bloedvaten leidt tot een verbetering van de bloedtoevoer naar het orgaan (meestal zijn geneesmiddelen van deze groep bedoeld om de nieren en darmen te helpen), de druk wordt genormaliseerd. De hoeveelheid veneus bloed in de superieure en inferieure vena cava neemt af (deze indicator wordt veneuze terugkeer genoemd), waardoor de belasting van het hart wordt verminderd.

Alfablokkers worden op grote schaal gebruikt voor de behandeling van zittende patiënten en obese patiënten. Alfablokkers voorkomen de ontwikkeling van reflexhartslag.

Hier zijn enkele van de belangrijkste effecten:

  • ontlasting van de hartspier;
  • normalisatie van de bloedcirculatie;
  • verminderde kortademigheid;
  • versnelde opname van insuline;
  • de druk in de longcirculatie neemt af.

Niet-selectieve bètablokkers zijn vooral bedoeld om coronaire hartziekte te bestrijden. Deze medicijnen verminderen de kans op het ontwikkelen van een hartinfarct. Het vermogen om de hoeveelheid renine in het bloed te verminderen, is te danken aan het gebruik van alfablokkers voor hypertensie.

Selectieve bètablokkers ondersteunen het werk van de hartspier:

  1. Normaliseer de hartslag.
  2. Bevordert anti-aritmische werking.
  3. Heeft een antihypoxisch effect.
  4. Isoleer het gebied van necrose bij een hartaanval.

Bètablokkers worden vaak voorgeschreven aan mensen met fysieke en mentale overbelasting.

Indicaties voor het gebruik van alfablokkers

Er zijn een aantal basissymptomen en pathologieën waarbij alfablokkers aan de patiënt worden voorgeschreven:

  1. Bij de ziekte van Raynaud (spasmen treden op in de vingertoppen, na verloop van tijd worden de vingers gezwollen en cyanide; er kunnen zweren ontstaan).
  2. Voor acute hoofdpijn en migraine.
  3. Wanneer een hormonaal actieve tumor optreedt in de nieren (in chromaffinecellen).
  4. Voor de behandeling van hypertensie.
  5. Bij het diagnosticeren van arteriële hypertensie.

Er zijn ook een aantal ziekten waarvan de behandeling is gebaseerd op adrenerge blokkers..

Sleutelgebieden waar adrenerge blokkers worden gebruikt: urologie en cardiologie.

Adrenerge blokkers in de cardiologie

Notitie! De begrippen zijn vaak verward: hypertensie en hypertensie. Hypertensie is een ziekte die vaak chronisch wordt. Bij hypertensie wordt bij u een verhoging van de bloeddruk (bloeddruk), algemene tonus vastgesteld. Een verhoging van de bloeddruk is - arteriële hypertensie. Hypertensie is dus een symptoom van een ziekte, zoals hypertensie. Met een constante hypertensie bij een persoon neemt het risico op een beroerte, een hartaanval toe..

Het gebruik van alfablokkers voor hypertensie is al lang opgenomen in de medische praktijk. Voor de behandeling van arteriële hypertensie wordt terazosine, een alfa1-adrenerge blokker, gebruikt. Het is een selectieve adrenerge blokker die wordt gebruikt, omdat onder zijn invloed de hartslag in mindere mate toeneemt.

Het belangrijkste element van de antihypertensieve werking van alfablokkers is de blokkering van vasoconstrictieve zenuwimpulsen. Hierdoor neemt het lumen in de bloedvaten toe en wordt de bloeddruk genormaliseerd..

Belangrijk! Onthoud bij antihypertensieve therapie dat er valkuilen zijn bij de behandeling van hypertensie: in de aanwezigheid van alfablokkers daalt de bloeddruk ongelijk. Het hypotone effect heerst in de rechtopstaande positie, daarom kan de patiënt bij het veranderen van positie het bewustzijn verliezen.

Adrenerge blokkers worden ook gebruikt voor hypertensieve crisis en hypertensieve hartaandoeningen. In dit geval hebben ze echter een bijkomend effect. Consultatie van een arts vereist.

Belangrijk! Alfablokkers alleen zijn niet bestand tegen hypertensie, omdat ze voornamelijk inwerken op kleine bloedvaten (daarom worden ze vaker gebruikt om ziekten van de cerebrale en perifere circulatie te behandelen). Het antihypertensieve effect is kenmerkend voor bètablokkers.

Adrenerge blokkers in de urologie

Adrenolytica worden actief gebruikt bij de behandeling van de meest voorkomende urologische pathologie - prostatitis..

Het gebruik van adrenerge blokkers voor prostatitis is te wijten aan hun vermogen om alfa-adrenerge receptoren in de gladde spieren van de prostaat en de blaas te blokkeren. Geneesmiddelen zoals tamsulosine en alfuzosine worden gebruikt om chronische prostatitis en prostaatadenoom te behandelen.

De werking van blokkers is niet beperkt tot de strijd tegen prostatitis. De medicijnen stabiliseren de uitstroom van urine, waardoor metabole producten en pathogene bacteriën uit het lichaam worden verwijderd. Om het volledige effect van het medicijn te bereiken, is een cursus van twee weken vereist.

Contra-indicaties

Er zijn een aantal contra-indicaties voor het gebruik van adrenerge blokkers. Allereerst is het de individuele aanleg van de patiënt voor deze medicijnen. Voor sinusblok of sinusknoopsyndroom.

Bij longaandoeningen (bronchiale astma, obstructieve longziekte) is behandeling met adrenerge blokkers ook gecontra-indiceerd. Voor ernstige leverziekte, zweren, diabetes mellitus type I.

Deze groep geneesmiddelen is ook gecontra-indiceerd bij vrouwen tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding..

Blokkers kunnen een aantal vaak voorkomende bijwerkingen veroorzaken:

  • misselijkheid;
  • flauwvallen;
  • ontlasting problemen;
  • duizeligheid;
  • hypertensie (bij verandering van positie).

Voor alfa-1-adrenerge blokkers zijn de volgende bijwerkingen (van individuele aard) kenmerkend:

  • verlaging van de bloeddruk;
  • verhoging van de hartslag;
  • onscherpte van visie;
  • zwelling van de ledematen;
  • dorst;
  • pijnlijke erectie, of, omgekeerd, een afname van opwinding en seksueel verlangen;
  • rug- en borstpijn.

Alfa-2-receptorblokkers leiden tot:

  • het ontstaan ​​van een gevoel van angst;
  • afname van de frequentie van plassen.

Alfa1- en alfa2-receptorblokkers veroorzaken bovendien:

  • hyperreactiviteit die leidt tot slapeloosheid;
  • pijn in de onderste ledematen en het hart;
  • weinig trek.

Adrenerge receptoren en synapsen

Een bron:
Klinische farmacologie volgens Goodman en Gilman Deel 1.
Redacteur: Professor A.G. Gilman Publishing: Practice, 2006.

Inhoud

  • 1 Adrenerge transmissie
    • 1.1 Synthese, opslag, afgifte en inactivering van catecholamines
  • 2 Classificatie van adrenerge receptoren
  • 3 Moleculaire basis van de werking van adrenerge receptoren
    • 3.1 Structuur van adrenerge receptoren
    • 3.2 Beta-adrenerge receptoren
    • 3.3 Alfa-adrenerge receptoren
  • 4 Lokalisatie van adrenerge receptoren
  • 5 Desensibilisatie
    • 5.1 Heterologe desensibilisatie
    • 5.2 Homologe desensibilisatie
  • 6 Lees ook

Adrenerge transmissie [bewerken | code bewerken]

De overdracht van adrenerge effecten wordt uitgevoerd met behulp van catecholamines, waaronder: 1) de bemiddelaar van de meest sympathische postganglionische vezels en enkele centrale neuronen norepinefrine, 2) de belangrijkste bemiddelaar van het extrapiramidale systeem, evenals enkele mesocorticale en mesolimbische routes bij zoogdieren, dopamine, 3) het belangrijkste hormoon van het bijniermedulla adrenaline.

In de afgelopen jaren is een groot aantal werken gewijd aan catecholamines en verbindingen in de buurt daarvan. Dit is in het bijzonder te wijten aan het feit dat de interacties tussen endogene catecholamines en een aantal geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van hypertensie, psychische stoornissen, enz. Buitengewoon belangrijk zijn voor de klinische praktijk. Deze geneesmiddelen en interacties zullen in de volgende hoofdstukken in detail worden besproken. Hier zullen we de fysiologie, biochemie en farmacologie van adrenerge transmissie analyseren..

Synthese, opslag, afgifte en inactivering van catecholamines [bewerken | code bewerken]

Synthese. De hypothese over de synthese van adrenaline uit tyrosine en de volgorde van de stappen van deze synthese (Fig. 6.3) werd voor het eerst naar voren gebracht door Blashko in 1939. Sindsdien zijn alle relevante enzymen geïdentificeerd, gekarakteriseerd en gekloond (Nagatsu, 1991). Het is belangrijk dat al deze enzymen geen absolute specificiteit hebben en daarom kunnen ook andere endogene stoffen en geneesmiddelen in de reacties komen die erdoor worden gekatalyseerd. Zo kan decarboxylase van aromatische L-aminozuren (DOPA-decarboxylase) niet alleen de omzetting van DOPA in dopamine katalyseren, maar ook 5-hydroxytryptofaan in serotonine (5-hydroxytryptamine) en methyldopa in α-methyldopamine; de laatste, onder invloed van dopamine-β-monooxygenase (dopamine-β-hydroxylase), verandert in een "valse mediator" - a-methylnoradrenaline.

De beperkende reactie van de synthese van catecholamines wordt beschouwd als hydroxylering van tyrosine (Zigmond et al., 1989). Het enzym tyrosinehydroxylase (tyrosine-3-monooxygenase) dat deze reactie katalyseert, wordt geactiveerd door adrenerge neuronen of cellen van het bijniermerg te stimuleren. Dit enzym dient als een subraat van proteïnekinase A (cAMP-afhankelijk), Ca2 + -calmoduline-afhankelijke proteïnekinase en proteïnekinase C. Aangenomen wordt dat het zijn fosforylering door proteïnekinasen is die leidt tot een toename van zijn activiteit (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Dit is een belangrijk mechanisme voor het verbeteren van de synthese van catecholamines met verhoogde sympathische zenuwactiviteit. Bovendien gaat de stimulatie van deze zenuwen gepaard met een vertraagde toename van de expressie van het tyrosinehydroxylase-gen. Er zijn aanwijzingen dat deze toename het gevolg kan zijn van veranderingen op verschillende niveaus - transcriptie, RNA-verwerking, regulering van RNA-stabiliteit, translatie en stabiliteit van het enzym zelf (Kumer en Vrana, 1996). De biologische betekenis van deze effecten ligt in het feit dat met de verhoogde afgifte van catecholamines hun niveau in de zenuwuiteinden (of cellen van het bijniermerg) wordt gehandhaafd. Bovendien kan de activiteit van tyrosinehydroxylase worden onderdrukt door catecholaminen door het mechanisme van allostere modificatie; dus negatieve feedback is hier aan het werk. Mutaties van het tyrosinehydroxylase-gen bij mensen zijn beschreven (Wevers et al., 1999).

Beschrijving voor afb. 6.3. Synthese van catecholamines. Enzymen (cursief) en cofactoren worden rechts van de pijlen weergegeven. De laatste fase (de vorming van adrenaline) vindt alleen plaats op het bijniermerg en enkele adrenaline-bevattende neuronen van de hersenstam.

Onze kennis van de mechanismen en lokalisatie van de processen van synthese, opslag en afgifte van catecholamines in de cel is gebaseerd op de studie van organen met sympathische innervatie en het bijniermerg. Wat betreft de organen met sympathische innervatie, bijna alle noradrenaline die erin zit, is gelokaliseerd in de zenuwvezels - een paar dagen nadat de sympathische zenuwen zijn doorgesneden, zijn de reserves volledig uitgeput. In de cellen van het bijniermerg worden catecholamines aangetroffen in de zogenaamde chromaffinekorrels (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Dit zijn blaasjes die niet alleen catecholamines in extreem hoge concentraties bevatten (ongeveer 21% van het drooggewicht), maar ook ascorbinezuur, ATP en een aantal eiwitten - chromogranines, dopamine-β-monooxygenase, enkefalines, neuropeptide Y en andere. Interessant is dat het N-terminale fragment van chromogranine A, vasostatine-1, antibacteriële en schimmelwerende eigenschappen heeft (Lugardon et al., 2000). Aan de uiteinden van de sympathische zenuwen werden 2 soorten blaasjes gevonden: grote elektronendichte, overeenkomend met chromaffinekorrels, en kleine elektronendichte, die norepinefrine, ATP en membraangebonden dopamine-β-monooxygenase bevatten..

De belangrijkste mechanismen van synthese, opslag, afgifte en inactivering van catecholamines worden getoond in Fig. 6.4. In adrenerge neuronen worden de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de synthese van norepinefrine in het lichaam gevormd en langs axonen naar de uiteinden getransporteerd. Tyrosine hydroxylering met de vorming van DOPA en de decarboxylering van DOPA met de vorming van dopamine (Fig. 6.3) vindt plaats in het cytoplasma. Vervolgens wordt ongeveer de helft van de gevormde dopamine door actief transport overgebracht naar de blaasjes die dopamine-β-monooxygenase bevatten, en hier wordt dopamine omgezet in norepinefrine. De rest van de dopamine ondergaat eerst deaminering (met vorming van 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur) en vervolgens O-methylering (met vorming van homovanillinezuur). In het bijniermerg zijn er 2 soorten catecholamine-bevattende cellen: met norepinefrine en adrenaline. Deze laatste bevatten het enzym fenylethanolamine-N-methyltransferase. In deze cellen verlaat norepinefrine de chromaffinekorrels in het cytoplasma (blijkbaar door diffusie) en hier wordt het door het aangegeven enzym gemethyleerd tot adrenaline. Deze komt weer in het granulaat en wordt daarin bewaard tot het moment van afgifte. Bij volwassenen vormt adrenaline ongeveer 80% van alle catecholamines in het bijniermerg; de overige 20% is voornamelijk norepinefrine (von Euler, 1972).

Beschrijving voor afb. 6.4. Belangrijkste mechanismen van synthese, opslag, afgifte en inactivering van catecholamines. Een schematische weergave van het sympathische einde wordt gegeven. Tyrosine wordt door actief transport overgebracht naar het axoplasma (A), waar het wordt omgezet in DOPA en vervolgens in dopamine (B) onder invloed van cytoplasmatische enzymen. De laatste komt de blaasjes binnen, waar het verandert in noradrenaline (B). De actiepotentiaal veroorzaakt binnendringen in de Ca2 + -terminal (niet getoond), wat leidt tot de fusie van blaasjes met het presynaptische membraan en de afgifte van norepinefrine (D). Deze laatste activeert de α- en β-adrenerge receptoren van de postsynaptische cel (D) en treedt deze gedeeltelijk binnen (extraneuronale opname); in dit geval lijkt het te worden geïnactiveerd door COMT-omzetting in normetanefrine. Het belangrijkste mechanisme van norepinefrine-inactivering is de heropname door de presynaptische terminal (E) of neuronale opname. Norepinefrine afgegeven in de synaptische spleet kan ook interageren met presynaptische α2-adrenerge receptoren (G), waardoor de eigen afgifte wordt onderdrukt (stippellijn). Andere mediatoren (bijvoorbeeld peptiden en ATP) kunnen ook aanwezig zijn in het adrenerge uiteinde - in dezelfde blaasjes als norepinefrine, of in afzonderlijke blaasjes. AR - adrenerge receptor, JA - dopamine, NA - norepinefrine, NM - normetanefrine, P - peptide

De belangrijkste factor die de snelheid van adrenalinesynthese reguleert (en dus de secretoire reserve van het bijniermerg) zijn glucocorticoïden geproduceerd door de bijnierschors. Deze hormonen komen via het bijnierportaalsysteem in hoge concentratie rechtstreeks de chromaffinecellen van de medulla binnen en induceren de synthese van fenylethanolamine-N-methyltransferase daarin (Fig. 6.3). Onder invloed van glucocorticoïden neemt ook de activiteit in de medulla van tyrosinehydroxylase en dopamine-β-monooxygenase toe (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Daarom leidt een voldoende langdurige stress, die een toename van de secretie van ACTH veroorzaakt, tot een toename van de synthese van hormonen en corticale (voornamelijk cortisol) en bijniermerg..

Dit mechanisme werkt alleen bij zoogdieren (inclusief mensen) waarbij de chromaffinecellen van de medulla volledig omgeven zijn door de cellen van de cortex. In kwabaal bevinden chromaffine en steroïde-uitscheidende cellen zich bijvoorbeeld in afzonderlijke klieren die niet met elkaar zijn verbonden, en wordt adrenaline niet uitgescheiden. Tegelijkertijd werd fenylethanolamine-N-methyltransferase bij zoogdieren niet alleen in de bijnieren aangetroffen, maar ook in een aantal andere organen (hersenen, hart, longen), d.w.z. extra-adrenale synthese van adrenaline is mogelijk (Kennedy en Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

De reserves van noradrenaline in de uiteinden van adrenerge vezels worden niet alleen aangevuld door de synthese, maar ook door de heropname van vrijgekomen noradrenaline. In de meeste organen is het de heropname die ervoor zorgt dat de werking van norepinefrine stopt. In bloedvaten en andere weefsels, waar de synaptische spleten van adrenerge synapsen breed genoeg zijn, is de rol van heropname van norepinefrine niet zo groot - een aanzienlijk deel ervan wordt geïnactiveerd door extra neuronale opname (zie hieronder), enzymatische splitsing en diffusie. Zowel de heropname van noradrenaline in de adrenerge uiteinden als het binnendringen in de synaptische blaasjes van het axoplasma gaan tegen de concentratiegradiënt van deze mediator in, en daarom worden ze uitgevoerd met behulp van twee actieve transportsystemen die de juiste dragers bevatten. Opslag. Doordat catecholamines in blaasjes worden opgeslagen, kan hun afgifte vrij nauwkeurig worden gecontroleerd; bovendien worden ze niet beïnvloed door cytoplasmatische enzymen en lekken ze niet in het milieu. De transportsystemen van biogene monoaminen zijn goed bestudeerd (Schuldiner, 1994). De opname van catecholamines en ATP door geïsoleerde chromaffinekorrels lijkt het gevolg te zijn van de pH en mogelijke gradiënten die worden gecreëerd door de H + -ATPase. De overdracht van bellen van één monoaminemolecuul gaat gepaard met het vrijkomen van twee protonen (Browstein en Hoffman, 1994). Het transport van monoaminen is relatief niet-selectief. Hetzelfde systeem kan bijvoorbeeld dopamine, norepinefrine, adrenaline, serotonine transporteren, evenals meta-1'1-benzylguanidine, een stof die wordt gebruikt voor de isotopische diagnose van tumoren uit chromaffinecellen van feochromocytoom (Schuldiner, 1994). Het transport van vesiculair amine wordt geremd door reserpine; onder invloed van deze stof worden de reserves van catecholamines uitgeput in de sympathische uiteinden en de hersenen. Verschillende cDNA's gerelateerd aan vesiculaire transportsystemen zijn geïdentificeerd door moleculaire kloneringsmethoden. Ze onthulden open leeskaders, wat de codering van eiwitten met 12 transmembraandomeinen suggereert. Deze eiwitten moeten homoloog zijn aan andere transporteiwitten, bijvoorbeeld dragereiwitten die geneesmiddelresistentie bij bacteriën mediëren (Schuldiner, 1994). Veranderingen in de expressie van deze eiwitten kunnen een belangrijke rol spelen bij de regulatie van synaptische transmissie (Varoqui en Erickson, 1997).

Catecholamines (bijvoorbeeld noradrenaline), ingebracht in het bloed van dieren, hopen zich snel op in organen met een overvloedige sympathische innervatie, met name in het hart en de milt. In dit geval worden gelabelde catecholamines aangetroffen in sympathische uitgangen; sympathische organen accumuleren geen catecholamines (zie overzicht door Browstein en Hoffman, 1994). Deze en andere gegevens suggereerden de aanwezigheid van een catecholaminetransportsysteem in het sympathische neuronmembraan. Het bleek dat dit systeem afhankelijk is van Na + en selectief wordt geblokkeerd door sommige medicijnen, waaronder cocaïne en tricyclische antidepressiva, zoals imipramine. Het heeft een hoge affiniteit voor norepinephrine en iets minder voor adrenaline. De synthetische bèta-adrenostimulant isoprenaline wordt door dit systeem niet verdragen. De opname van neuronale catecholamine wordt ook wel type 1 opname genoemd (Iversen, 1975). Eiwitzuivering en moleculaire klonering hebben verschillende zeer specifieke transporteurs van mediatoren geïdentificeerd, in het bijzonder transporteurs met hoge affiniteit van dopamine, norepinefrine, serotonine en een aantal aminozuren (Amara en Kuhar, 1993; Browstein en Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Ze behoren allemaal tot een brede familie van eiwitten, die bijvoorbeeld 12 transmembraandomeinen gemeen hebben. Blijkbaar is de specificiteit van membraandragers hoger dan die van vesiculaire. Daarnaast dienen deze dragers als toegangspunten voor stoffen als cocaïne (een dopaminetransporter) en fluoxetine (een serotoninetransporteur).

Zogenaamde indirecte sympathicomimetica (bijvoorbeeld efedrine en tyramine) oefenen hun effecten indirect uit, meestal door de afgifte van norepinefrine uit de sympathische uiteinden te veroorzaken. Het actieve principe bij de benoeming van deze medicijnen is dus norepinefrine zelf. De werkingsmechanismen van indirecte sympathicomimetica zijn complex. Ze binden zich allemaal aan dragers die zorgen voor neuronale opname van catecholamines, en gaan samen met hen over in het axoplasma; in dit geval beweegt de drager naar het binnenoppervlak van het membraan en komt daardoor beschikbaar voor norepinefrine (uitwisseling gefaciliteerde diffusie). Bovendien induceren deze medicijnen de afgifte van norepinefrine uit de blaasjes, waarmee ze concurreren voor vesiculaire transportsystemen. Reserpine, dat vesiculaire norepinefrine-voorraden uitput, blokkeert ook vesiculair transport, maar komt, in tegenstelling tot indirecte sympathomimetica, de terminal binnen via eenvoudige diffusie (Bonish en Trendelenburg, 1988).

Bij het voorschrijven van indirecte sympathicomimetica wordt vaak verslaving (tachyfylaxie, desensibilisatie) waargenomen. Dus als u tyramine opnieuw inneemt, neemt de effectiviteit ervan vrij snel af. Daarentegen gaat herhaalde toediening van norepinefrine niet gepaard met een afname van de effectiviteit. Bovendien wordt de verslaving aan tyramine geëlimineerd. Er is geen definitieve verklaring voor deze verschijnselen, hoewel er wel enkele hypothesen zijn geformuleerd. Een daarvan is dat de fractie noradrenaline die wordt verplaatst door indirecte sympathicomimetica klein is in vergelijking met de totale reserves van deze neurotransmitter in de adrenerge uiteinden. Aangenomen wordt dat deze fractie overeenkomt met de blaasjes die zich nabij het membraan bevinden, en het is van hen dat norepinefrine wordt verdrongen door het minder actieve indirecte sympathicomimeticum. Hoe het ook zij, indirecte sympathicomimetica veroorzaken geen exit aan het einde van dopamine-β-monooxygenase en kunnen werken in een calciumvrije omgeving, wat betekent dat hun effect niet geassocieerd is met exocytose.

Er is ook een systeem van extra neuronale opname van catecholamines (aanval type 2), die een lage affiniteit heeft voor norepinefrine, iets hoger voor adrenaline en zelfs nog hoger voor isoprenaline. Dit systeem is alomtegenwoordig: het wordt aangetroffen in de cellen van glia, lever, myocardium en andere. Extraneuronale aanvallen worden niet geblokkeerd door imipramine en cocaïne. In omstandigheden van intacte neuronale opname is de rol ervan schijnbaar onbeduidend (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Misschien is het belangrijker voor het verwijderen van bloedcatecholamines dan voor het inactiveren van catecholamines die vrijkomen door zenuwuiteinden..

Vrijlating. De opeenvolging van gebeurtenissen waardoor adrenaline vrijkomt uit adrenerge uiteinden onder invloed van een zenuwimpuls is niet helemaal duidelijk. In het bijniermerg is de triggerende factor de werking van acetylcholine dat door preganglionische vezels wordt uitgescheiden op de N-cholinerge receptoren van chromaffinecellen. In dit geval treedt lokale depolarisatie op, komt Ca2 de cel binnen en wordt de inhoud van chromaffinekorrels (adrenaline, ATP, sommige neuropeptiden en hun voorlopers, chromogranines, dopamine-β-monooxygenase) vrijgegeven door exonitose. In adrenerge terminals speelt Ca2 + -invoer via spanningsafhankelijke calciumkanalen ook een sleutelrol bij de conjugatie van de depolarisatie van het presynaptische membraan (actiepotentiaal) en de afgifte van norepinefrine. Blokkade van N-type calciumkanalen veroorzaakt een afname van AN, blijkbaar door het vrijkomen van norepinefrine te onderdrukken (Bowersox et al., 1992). De mechanismen van door calcium teweeggebrachte exocytose omvatten sterk geconserveerde eiwitten die ervoor zorgen dat de blaasjes aan het celmembraan hechten en hun degranulatie (Aunis, 1998). Een toename van de sympathische tonus gaat gepaard met een toename van de concentratie van dopamine-β-mono-oxygenase en chromogranines in het bloed. Dit suggereert dat vesikel-exocytose betrokken is bij het vrijkomen van norepinefrine wanneer sympathische zenuwen geïrriteerd zijn..

Als de synthese en heropname van norepinefrine niet worden aangetast, leidt zelfs langdurige irritatie van de sympathische zenuwen niet tot uitputting van de reserves van deze neurotransmitter. Als de behoefte aan het vrijkomen van norepinefrine toeneemt, spelen regulerende mechanismen een rol. met name gericht op de activering van tyrosinehydroxylase en dopamine-β-monooxygenase (zie hierboven).

Inactivering. Beëindiging van de werking van norepinefrine en adrenaline is te wijten aan: 1) heropname door zenuwuiteinden, 2) diffusie vanuit de synaptische spleet en extra neuronale opname, 3) enzymatische splitsing. Dit laatste is te wijten aan twee belangrijke enzymen - MAO en COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Bovendien worden catecholamines afgebroken door sulfotransferasen (Dooley, 1998). Tegelijkertijd is de rol van enzymatische ontkoppeling in de adrenerge synaps veel minder dan in de cholinerge synaps, en speelt heropname de eerste plaats bij de inactivering van catecholamines. Dit blijkt bijvoorbeeld uit het feit dat blokkers van catecholamineheropname (cocaïne, imipramine) de effecten van noradrenaline significant versterken, terwijl MAO- en COMT-remmers slechts zeer zwak zijn. MAO speelt een rol bij de vernietiging van noradrenaline die in het axoplasma zit. COMT (vooral in de lever) is essentieel voor de inactivering van endogene en exogene bloedcatecholamines.

MAO en COMT zijn wijdverspreid in het lichaam, ook in de hersenen. Hun concentratie is het hoogst in de lever en de nieren. Tegelijkertijd is COMT bijna afwezig in adrenerge neuronen. Deze twee enzymen verschillen ook in intracellulaire lokalisatie: MAO wordt voornamelijk geassocieerd met het buitenmembraan van mitochondriën (inclusief adrenerge uiteinden) en COMT bevindt zich in het cytoplasma. Al deze factoren bepalen de manier waarop catecholamines onder verschillende omstandigheden worden afgebroken, evenals het werkingsmechanisme van een aantal geneesmiddelen. Er werden twee MAO-iso-enzymen (MAO A en MAO B) geïdentificeerd en hun verhouding in verschillende neuronen van het centrale zenuwstelsel en verschillende organen varieert sterk. Er zijn selectieve remmers van deze twee iso-enzymen (hoofdstuk 19). Onomkeerbare remmers van MAO A verhogen de biologische beschikbaarheid van tyramine, dat in een aantal voedingsmiddelen wordt aangetroffen; aangezien tyramine de afgifte van noradrenaline uit sympathische uiteinden bevordert, is een hypertensieve crisis mogelijk wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met tyramine-bevattende producten. Selectieve MAO B-remmers (bijv. Selegiline) en reversibele selectieve MAO A-remmers (bijv. Moclobemide) veroorzaken minder vaak deze complicatie (Volz en Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO-remmers worden gebruikt om de ziekte van Parkinson en depressie te behandelen (hoofdstukken 19 en 22).

Het grootste deel van de adrenaline en norepinefrine die in de bloedbaan terechtkomen - of het nu gaat om het bijniermerg of de adrenerge uiteinden - wordt gemethyleerd door COMT om respectievelijk metanefrine en normetanefrine te vormen (figuur 6.5). Norepinephrine, dat vrijkomt onder invloed van bepaalde geneesmiddelen (bijvoorbeeld reserpine) uit de blaasjes in het axoplasma, wordt aanvankelijk door MAO gedeamineerd tot 3,4-hydroxyaldehyde; dit laatste wordt door aldehydreductase gereduceerd tot 3,4-dihydroxyfenylethyleenglycol of geoxideerd door aldehydedehydrogenase tot 3,4-dihydroxymandelzuur. De belangrijkste metaboliet van catecholamines die in de urine wordt uitgescheiden, is 3-methoxy-4-hydroxymandelzuur, dat vaak (hoewel onnauwkeurig) wordt aangeduid als vanillylamandelzuur. De overeenkomstige metaboliet van dopamine die geen hydroxylgroep in de zijketen bevat, is homovanillinezuur. Andere reacties van het metabolisme van catecholamine worden getoond in Fig. 6.5. Het meten van bloed- en urineconcentraties van catecholamines en hun metabolieten is een belangrijk diagnostisch instrument voor feochromocytoom (tumor-uitscheidende catecholamines).

MAO-remmers (bijvoorbeeld pargyline en nialamide) kunnen een verhoging van de concentratie van norepinefrine, dopamine en serotonine in de hersenen en andere organen veroorzaken, wat tot uiting komt in een verscheidenheid aan fysiologische effecten. Onderdrukking van COMT-activiteit gaat niet gepaard met levendige reacties. Tegelijkertijd is aangetoond dat de COMT-remmer entacapone behoorlijk effectief is bij de ziekte van Parkinson (Chong en Mersfelder, 2000; zie ook hoofdstuk 22).

Beschrijving voor afb. 6.5. Metabolisme van catecholamines. Zowel MAO als COMT zijn betrokken bij de inactivering van catecholamines, maar de volgorde van hun werking kan verschillen. In het eerste geval begint het metabolisme van catecholamines met oxidatieve deaminering door MAO; In dit geval worden adrenaline en norepinefrine eerst omgezet in 3,4-hydroxyaldehyde, dat vervolgens wordt gereduceerd tot 3,4-dihydroxyfenylethyleenglycol of wordt geoxideerd tot 3,4-dihydroxyaldehyde. De eerste reactie van de tweede route is hun methylering met COMT tot respectievelijk metanefrine en normetanefrine. Vervolgens werkt het tweede enzym (in het eerste geval - COMT, in het tweede - MAO) en worden de belangrijkste metabolieten die in de urine worden uitgescheiden gevormd - 3-methoxy-4-hydroxyfenylethyleenglycol en 3-methoxy-4-hydroxymandelzuur (vanilylamandelzuur). Vrij 3-methoxy-4-hydroxyfenylethyleenglycol wordt grotendeels omgezet in vanillylamandelzuur. 3,4-dihydroxyfenylethyleenglycol en, tot op zekere hoogte, O-gemethyleerde aminen en catecholaminen kunnen worden geconjugeerd met sulfaten of glucuroniden. Axelrod, 1966, enz..

Classificatie van adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

Om door de verbazingwekkende verscheidenheid aan effecten van catecholamines en andere adrenerge stoffen te kunnen navigeren, is het noodzakelijk om de classificatie en eigenschappen van adrenerge receptoren goed te kennen. Opheldering van deze eigenschappen en die biochemische en fysiologische processen die worden beïnvloed door de activering van verschillende adrenerge receptoren, hielpen de diverse en soms schijnbaar tegenstrijdige reacties van verschillende organen op catecholamines te begrijpen. Alle adrenerge receptoren lijken structureel op elkaar (zie hieronder), maar ze zijn geassocieerd met verschillende systemen van tweede tussenpersonen, en daarom leidt hun activering tot verschillende fysiologische gevolgen (tabellen 6.3 en 6.4).

Voor het eerst werd de veronderstelling over het bestaan ​​van verschillende soorten adrenerge receptoren uitgedrukt door Ahlquist (1948). Deze auteur baseerde zich op de verschillen in fysiologische reacties op adrenaline, norepinefrine en andere substanties die dichtbij hen staan. Het is bekend dat deze middelen, afhankelijk van de dosis, orgaan en specifieke stof, zowel samentrekking als ontspanning van gladde spieren kunnen veroorzaken. Norepinefrine heeft dus een krachtig stimulerend effect op hen, maar is zwak - remmend en isoprenaline - vice versa; adrenaline heeft beide effecten. In dit verband stelde Alqvist voor om de aanduidingen a en β te gebruiken voor receptoren, waarvan de activering respectievelijk leidt tot samentrekking en ontspanning van gladde spieren. De uitzondering zijn de gladde spieren van het maagdarmkanaal - activering van beide typen receptoren veroorzaakt meestal hun ontspanning. De activiteit van adrenostimulantia in relatie tot β-adrenerge receptoren neemt af in de reeks isoprenaline> adrenaline norepinefrine, en in relatie tot α-adrenerge receptoren - in de reeks adrenaline> norepinefrine ”isoprenaline (tabel 6.3). Deze classificatie werd bevestigd door het feit dat sommige blokkers (bijvoorbeeld fenoxybenzamine) het effect van sympathische zenuwen en adrenostimulantia alleen op α-adrenerge receptoren elimineren, terwijl andere (bijvoorbeeld propranolol) - op β-adrenerge receptoren.

Vervolgens werden β-adrenerge receptoren onderverdeeld in subtypen β1 (in het bijzonder in het myocard) en β2 (in gladde spieren en de meeste andere cellen). Dit was gebaseerd op het feit dat adrenaline en norepinefrine hetzelfde effect hebben op β1-adrenerge receptoren, maar adrenaline werkt 10-50 keer sterker in op β2-adrenerge receptoren (Lands et al., 1967). Er zijn selectieve blokkers van β1- en β2-adrenerge receptoren ontwikkeld (Hoofdstuk 10). Vervolgens werd een gen geïsoleerd dat codeert voor het derde subtype van β-adrenerge receptoren, β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Aangezien β3-adrenerge receptoren ongeveer 10 keer gevoeliger zijn voor norepinefrine dan voor adrenaline, en relatief resistent zijn tegen de werking van blokkers zoals propranolol, kunnen ze verantwoordelijk zijn voor atypische reacties van sommige organen en weefsels op catecholamines. Dergelijke weefsels omvatten in het bijzonder vetweefsel. Tegelijkertijd is de rol van β3-adrenerge receptoren bij de regulatie van lipolyse bij mensen nog niet duidelijk (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Er is een hypothese dat een aanleg voor obesitas of niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus bij sommige bevolkingsgroepen geassocieerd kan zijn met een polymorfisme van dit receptorgen (Arner en HofTstedt, 1999). Van belang is de mogelijkheid om selectieve β3-blokkers te gebruiken bij de behandeling van deze ziekten (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenerge receptoren worden ook ingedeeld in subtypen. De eerste reden voor deze onderverdeling was het bewijs dat norepinephrine en andere α-adrenostimulantia de afgifte van norepinefrine uit neuronen dramatisch kunnen onderdrukken (Starke, 1987; zie ook figuur 6.4). Integendeel, sommige α-blokkers leiden tot een significante toename van de hoeveelheid norepinefrine die vrijkomt tijdens stimulatie van de sympathische zenuwen. Het bleek dat dit mechanisme van onderdrukking van de afgifte van norepinefrine volgens het principe van negatieve feedback wordt gemedieerd door a-adrenerge receptoren, die in hun farmacologische eigenschappen verschillen van die op de effectororganen. Deze presynaptische adrenerge receptoren werden a2 genoemd en de klassieke postsynaptische adrenerge receptoren werden a genoemd (Langer, 1997). Clonidine en enkele andere adrenostimulantia hebben een sterker effect op α2-adrenerge receptoren, en bijvoorbeeld fenylefrine en methoxamine op α1-adrenerge receptoren. Er zijn weinig gegevens over de aanwezigheid van presynaptische α1-adrenerge receptoren in neuronen van het autonome zenuwstelsel. Tegelijkertijd zijn α2-adrenerge receptoren gevonden in veel weefsels en op postsynaptische structuren, en zelfs buiten synapsen. De activering van postsynaptische a2-adrenerge receptoren in de hersenen leidt dus tot een afname van de sympathische tonus en bepaalt blijkbaar grotendeels het hypotensieve effect van clonidine en soortgelijke geneesmiddelen (Hoofdstuk 10). In dit opzicht moet het concept van uitsluitend presynaptische a2-adrenerge receptoren en postsynaptische a1-adrenerge receptoren als achterhaald worden beschouwd (tabel 6.3).

Meerdere subgroepen zijn geïdentificeerd door moleculaire kloneringsmethoden binnen beide subtypes van α-adrenerge receptoren (Bylund, 1992). Gevonden drie subgroepen van a, -adrenoreceptoren (a1A, a1B en a1D; tabel 6.5), die verschillen in hun farmacologische eigenschappen, structuur en distributie in het lichaam. Tegelijkertijd zijn hun functionele kenmerken nauwelijks bestudeerd. Onder de a2-adrenerge receptoren werden ook 3 subgroepen a2B en a2C onderscheiden; tabblad. 6.5), die verschillen in distributie in de hersenen. Het is mogelijk dat ten minste a2A-adrenerge receptoren de rol van presynaptische autoreceptoren kunnen spelen (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Moleculaire basis van de werking van adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

Blijkbaar worden reacties op de activering van alle soorten adrenerge receptoren gemedieerd door G-eiwitten, die de vorming van tweede boodschappers of een verandering in de permeabiliteit van ionenkanalen veroorzaken. Zoals besproken in Ch. 2, omvatten dergelijke systemen 3 belangrijke eiwitcomponenten: een receptor, een G-proteïne en een effector-enzym of -kanaal. De biochemische gevolgen van adrenerge receptoractivering zijn grotendeels dezelfde als die van M-cholinerge receptoren (zie hierboven en tabel 6.4).

De structuur van adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

Adrenerge receptoren zijn een familie van verwante eiwitten. Bovendien zijn ze structureel en functioneel vergelijkbaar met een groot aantal andere receptoren die aan G-proteïnen zijn gekoppeld (Lefkowitz, 2000), van M-cholinerge receptoren tot het fotoreceptoreiwit rhodopsine (Hoofdstuk 2). Studies van ligandbinding, het gebruik van specifieke labels en gerichte mutagenese hebben aangetoond dat geconserveerde transmembraandomeinen van cruciaal belang zijn voor de affiniteit van receptoren voor liganden (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Blijkbaar creëren ze een soort ligand-pocket, vergelijkbaar met die gevormd door de transmembraandomeinen van rhodopsine voor het netvlies dat er covalent aan is gebonden. In verschillende modellen bevinden catecholamines zich in deze pocket, hetzij parallel (Strader et al., 1994), hetzij loodrecht (Hutchins, 1994) op het membraanoppervlak. Door de kristalstructuur van rhodopsine te ontcijferen, konden een aantal hypothesen worden bevestigd met betrekking tot de structuur van receptoren die zijn gekoppeld aan G-eiwitten (Palczewski et al., 2000).

Bèta-adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

De aminozuursequentie van de transmembraandomeinen (die de vermoedelijke pocket vormen voor epinefrine en norepinefrine) van alle drie de β-adrenerge receptorsubtypen was 60% vergelijkbaar. De methode van gerichte mutagenese in de β2-adrenerge receptor onthulde aminozuren die interageren met individuele functionele groepen van catecholaminemoleculen.

De activering van alle β-adrenerge receptoren leidt tot een toename van de activiteit van adenylaatcyclase door het Gs-eiwit (Hoofdstuk 2; Taussig en Gilman, 1995). Tegelijkertijd hoopt cAMP zich op, wordt proteïnekinase A geactiveerd en worden talrijke cellulaire proteïnen gefosforyleerd en geactiveerd (zie hieronder). Bovendien werkt het Gs-eiwit rechtstreeks in op de langzame calciumkanalen van het oppervlaktemembraan van hartcellen en skeletspieren, waardoor de kans op opening groter wordt. Hierdoor ontstaat een extra mogelijkheid voor het reguleren van de functie van deze organen..

Proteïnekinase A (cAMP-afhankelijke proteïnekinase) wordt algemeen beschouwd als het primaire doelwit van cAMP. In een inactieve vorm is het een tetrameer van twee regulerende (R) en twee katalytische (C) subeenheden - Binding van cAMP eraan leidt tot een 10.000-100.000-voudige afname van de affiniteit van regulerende subeenheden voor katalytische subeenheden, loslating van regulerende subeenheden en activering van katalytische subeenheden (Francis en Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Actief proteïnekinase A fosforyleert verschillende cellulaire proteïnen, wat leidt tot de effecten die kenmerkend zijn voor de activering van β-adrenerge receptoren. Nadat de werking van proteïnekinase A is gestopt, worden proteïnen gedefosforyleerd door fosfoproteïnefosfatasen. De specificiteit van reacties die worden gekatalyseerd door proteïnekinase A is te wijten aan het feit dat het wordt geassocieerd met bepaalde gebieden van celmembranen. Deze link wordt op zijn beurt gemedieerd door de zogenaamde ankereiwitten van proteïnekinase A (Edwards en Scott, 2000).

Een typisch en bekend voorbeeld van deze reeks reacties is de activering van leverfosforylase. Dit enzym katalyseert de snelheidsbeperkende reactie van glycogenolyse - de omzetting van glucose in glucose-1-fosfaat. De activering ervan vindt als volgt plaats: proteïnekinase A fosforyleert fosforylasekinase, en dat op zijn beurt fosforyleert en daardoor fosforylase activeert. Door deze cascade van fosforyleringsreacties treedt een significante toename van het signaal op: het volstaat om slechts enkele β-adrenerge receptoren te activeren om in korte tijd een groot aantal actieve fosforylasemoleculen te vormen..

Gelijktijdig met de activering van lever fosforylase, proteïne kinase A fosforyleert en daardoor een ander enzym, glycogeen synthetase, inactiveert. Dit enzym katalyseert de overdracht van glucoseresiduen van UDP-glucose naar glycogeen, en de inactivering ervan gaat gepaard met remming van de vorming van de laatste. Dus cAMP bevordert niet alleen de vorming van glucose uit glycogeen, maar onderdrukt ook de synthese ervan; beide leiden tot de mobilisatie van glucose uit de lever.

Vergelijkbare reacties leiden tot de activering van hormoongevoelige lipase (triglyceride lipase) en de mobilisatie van vrije vetzuren uit vetweefsel. Dit lipase wordt gefosforyleerd en dus geactiveerd door proteïnekinase A.Catecholamines leiden dus tot het vrijkomen van extra substraten voor oxidatieve stofwisseling..

In het hart heeft activering van β-adrenerge receptoren positieve inotrope en chronotrope effecten. Wanneer deze receptoren worden gestimuleerd in cardiomyocyten, neemt de concentratie van cAMP toe en wordt de fosforylering van eiwitten zoals troponine en fosfolamban versterkt. Dit kan zowel de intracellulaire Ca3 + fluxen als de effecten van dit ion beïnvloeden. Bovendien kan het Gs-eiwit direct inwerken op langzame calciumkanalen, waardoor de kans op opening groter wordt..

Alfa-adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

De aminozuursequentie van alle 6 subgroepen van α-adrenerge receptoren werd vastgesteld op basis van de structuur van drie genen van α1-adrenerge receptoren (α1A, α1B en a1D; Zhong en Miimeman, 1999) en drie genen van α2-adrenerge receptoren (aM, a2B en a2C; Bylund, 1992). Het bleek dat deze sequentie consistent is met het wijdverspreide schema van receptoren met zeven transmembraandomeinen, gekoppeld aan G-eiwitten. Hoewel α-adrenerge receptoren niet zo goed bestudeerd zijn als β-adrenerge receptoren, zijn hun structuur en de relatie met ligandaffiniteit en G-proteïne-activering over het algemeen dezelfde als voor β-adrenerge receptoren (zie hierboven) en andere receptoren die aan G-proteïnen (hoofdstuk 2). De aminozuursequentie van de transmembraandomeinen van alle drie de subgroepen van a, -adrenerge receptoren en alle drie de subgroepen van a2-adrenerge receptoren was 75% vergelijkbaar.

Tegelijkertijd lijken ar- en a2-adrenerge receptoren niet meer op elkaar dan a- en β-adrenerge receptoren (respectievelijk met 30 en 40%).

Alpha2-adrenerge receptoren. Zoals je kunt zien aan de tafel. 6.4 kunnen a2-adrenerge receptoren in verband worden gebracht met een verscheidenheid aan effectoren (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Het eerste van de ontdekte effecten van activering van deze receptoren was remming van adenylaatcyclase. In sommige gevallen wordt daarentegen een toename van de activiteit van dit enzym waargenomen, die wordt gemedieerd door ofwel de Py-subeenheden van het G-eiwit, ofwel door een zwakke directe stimulatie van het Gs-eiwit. De fysiologische rol van verhoogde adenylaatcyclase-activiteit is niet duidelijk. Activering van a2-adrenerge receptoren leidt tot het openen van G-proteïne-afhankelijke kaliumkanalen en als gevolg daarvan tot hyperpolarisatie. Activering van a2-adrenerge receptoren kan ook gepaard gaan met een afname van de kans op het openen van langzame calciumkanalen; dit mechanisme wordt gemedieerd door G0-eiwitten. Andere effecten van activering van deze receptoren zijn onder meer een versnelling van de Na + / H + -uitwisseling, een toename van de activiteit van fosfolipase Cp2 en de vorming van arachidonzuur, een toename van de hydrolyse van fosfoinosytielen en een toename van de intracellulaire Ca-concentratie. Dit laatste mechanisme is te wijten aan het samentrekken van gladde spieren onder invloed van a2-adrenostimulantia. Bovendien is aangetoond dat activering van a2-adrenoreceptoren kan leiden tot de stimulatie van door mitogeen geactiveerde proteïnekinasen, blijkbaar door het Py-complex vrij te maken van G-proteïnen die gevoelig zijn voor pertussis-toxine (Della Rocca et al., 1997; Richman en Regan, 1998). ). Deze en soortgelijke mechanismen veroorzaken de activering van tyrosinekinasen en de gehele daaropvolgende reeks gebeurtenissen (vergelijkbaar met peptidereceptoren gekoppeld aan tyrosinekinasen). Dus a2-adrenerge receptoren kunnen verschillende systemen van intracellulaire signaaloverdracht activeren, maar de rol van elk van hen in de gevolgen van activering van deze receptoren is nog niet duidelijk. De belangrijkste rol bij het remmen van de afgifte van norepinefrine door sympathische uiteinden en bij een afname van de centrale sympathische boodschap (leidend tot een verlaging van de bloeddruk) wordt gespeeld door a2A-adrenoreceptoren (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Bovendien mediëren deze receptoren gedeeltelijk het sedatieve effect van selectieve a2-adrenostimulantia en hun vermogen om de vereiste dosis geïnhaleerde anesthetica te verminderen (Lakhlani et al., 1997).

Alfa1-adrenerge receptoren. Deze receptoren zijn ook geassocieerd met een verscheidenheid aan intracellulaire signaleringsmechanismen. De belangrijkste daarvan is de afgifte van Ca2 * uit het endoplasmatisch reticulum in het cytoplasma. Blijkbaar komt dit door de activering van fosfolipase Cβ door het Gq-eiwit. Fosfolipase Cβ veroorzaakt op zijn beurt hydrolyse van membraanfosfoinositiden met de vorming van twee tweede mediatoren, DAG en IF3. De laatste, die inwerkt op de overeenkomstige receptor, veroorzaakt de afgifte van Ca uit het endoplasmatisch reticulum; DAH is een krachtige activator van proteïnekinase C (Berridge, 1993), dat bovendien wordt geactiveerd door calcium. Veranderingen in de activiteit van proteïnekinasen - niet alleen proteïnekinase C, maar bijvoorbeeld ook een aantal Ca2 + -calmoduline-afhankelijke proteïnekinasen (Dempsey et al., 2000; Braun en Schulmanm, 199S) - is een belangrijk onderdeel van de respons op de activering van a1-adrenerge receptoren. Aldus stimuleren bij sommige diersoorten a1-adrenerge receptoren de mobilisatie van glucose uit de lever; dit wordt ten eerste uitgevoerd door de activering van fosforylasekinase door het vrijgekomen calcium en ten tweede door fosforylering door proteïnekinase C en als gevolg daarvan inactivering van glycogeensynthetase. In het algemeen fosforyleert proteïnekinase C vele substraten, waaronder membraaneiwitten die ionenkanalen, pompen en wisselaars vormen (bijvoorbeeld Ca2 + -ATPase). Misschien zijn deze mechanismen betrokken bij de regulering van ionische permeabiliteit..

Stimulatie van a1-adrenerge receptoren leidt ook tot de activering van fosfolipase A2 en de vorming van arachidonzuur. Zijn metabolisme door de cyclo-oxygenase- en lipoxygenase-routes gaat gepaard met de vorming van respectievelijk prostaglandinen en leukotriënen (Hoofdstuk 26). Alfa1-adrenostimulantia (waaronder adrenaline) veroorzaken een toename van de fosfolipase A2-activiteit in veel weefsels en celculturen, wat het belang van deze route aangeeft. Fosfatidinezuur wordt gevormd uit lecithine (fosfatidylcholine) onder invloed van fosfolipase D. Deze laatste kan zelf de rol spelen van een tweede mediator, waardoor calcium uit het endoplasmatisch reticulum vrijkomt, maar bovendien verandert het in DAG. Onlangs werd aangetoond dat fosfolipase D dient als het toepassingspunt van ADP-ribosylerende factor (ARF), wat betekent dat het een rol kan spelen bij de regulatie van intracellulair transport van macromoleculen. Ten slotte zijn er aanwijzingen dat de activering van a-adrenerge receptoren in gladde spieren de langzame calciumkanalen via G-eiwitten beïnvloedt.

In de meeste gladde spieren veroorzaakt een toename van de intracellulaire concentratie van Ca + een afname als gevolg van de activering van calciumafhankelijke proteïnekinasen, bijvoorbeeld Ca2 + -calmoduline-afhankelijke kinase van myosine-lichte ketens (in gladde spieren wordt contractie juist veroorzaakt door fosforylering van deze ketens; Stull et al., 1990). Aan de andere kant leidt een toename van de intracellulaire concentratie van Ca3 * in de gladde spieren van het maagdarmkanaal bij activering van a1-adrenerge receptoren daarentegen tot ontspanning - als gevolg van het openen van Ca2 + -afhankelijke kaliumkanalen en hyperpolarisatie (McDonald et al., 1994).

Net als in het geval van a2-adrenerge receptoren, is er voldoende bewijs om aan te nemen dat stimulatie van a1-adrenerge receptoren leidt tot de activering van mitogeen-geactiveerde en andere proteïnekinasen (bijvoorbeeld fosfatidylinositol-3-kinase) die celgroei en -proliferatie reguleren (Dorn en Brown, 1999; Gutkind, 1998). Langdurige stimulatie van deze receptoren verbetert dus de groei van cardiomyocyten en vasculaire gladde spieren..

Lokalisatie van adrenerge receptoren [bewerken | code bewerken]

Presynaptische a2- en β2-adrenerge receptoren spelen een belangrijke rol bij de regulering van de afgifte van norepinefrine uit sympathische uiteinden. Bovendien kunnen presynaptische a2-adrenerge receptoren de afgifte van andere mediatoren uit centrale en perifere neuronen onderdrukken. Postsynaptische a2- en β2-adrenerge receptoren worden aangetroffen op veel soorten neuronen in de hersenen. Aan de periferie worden postsynaptische a2-adrenerge receptoren aangetroffen op de gladde spieren van bloedvaten en andere organen (activering van deze receptoren leidt tot samentrekking van gladde spieren), lipocyten en secretoire epitheelcellen (in de darmen, nieren en endocriene klieren). Postsynaptische β2-adrenerge receptoren zijn aanwezig in het werkende myocardium (hun activering gaat gepaard met een positief inotroop effect), op de gladde spieren van bloedvaten en andere organen (activering gaat gepaard met ontspanning). Zowel a2- als β2-adrenerge receptoren bevinden zich vaak in gebieden die ver verwijderd zijn van de adrenerge uiteinden. Meestal worden dergelijke extrasynaptische receptoren aangetroffen op vasculaire gladde spieren en bloedcellen (bloedplaatjes en leukocyten); ze kunnen voornamelijk worden geactiveerd door bloedcatecholamines (adrenaline).

Postsynaptische a1- en β1-adrenerge receptoren daarentegen in perifere organen bevinden zich meestal direct in het gebied van adrenerge uiteinden en worden daarom voornamelijk geactiveerd door een mediator die uit deze uiteinden wordt vrijgegeven. Ze zijn ook overvloedig aanwezig in de hersenen van zoogdieren..

De verdeling van individuele subgroepen van a1- en a2-adrenerge receptoren (zie hierboven) wordt niet volledig begrepen. Door de methode van fluorescentiehybridisatie in situ voor de detectie van RNA-receptoren en met behulp van antilichamen die specifiek zijn voor individuele subgroepen van receptoren, werd aangetoond dat a2A-adrenerge receptoren in de hersenen zowel presynaptisch als postsynaptisch kunnen zijn. Deze en andere gegevens suggereren dat receptoren van deze subgroep de rol spelen van presynaptische autoreceptoren in centrale adrenerge neuronen (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Met vergelijkbare methoden werd gevonden dat α1A-adrenerge receptoren de overhand hebben in de gladde spieren van de prostaat (Walden et al., 1997).

Desensibilisatie [bewerken | code bewerken]

Het langetermijneffect van catecholamines op het weefsel gaat gepaard met een geleidelijke afname van de reactie erop. Dit fenomeen, genaamd verslaving, ongevoeligheid, tachyfylaxie en desensibilisatie, beperkt de duur en effectiviteit van catecholamines en soortgelijke stoffen aanzienlijk (Hoofdstuk 2). Desensibilisatie is algemeen bekend, maar de mechanismen ervan worden niet volledig begrepen. Ze zijn in detail bestudeerd aan de hand van het voorbeeld van β-adrenerge receptoren, waarvan de activering leidt tot de vorming van cAMP.

Er zijn aanwijzingen dat de omvang van de weefselreactie op catecholamines op verschillende niveaus wordt gereguleerd, waaronder receptoren, G-eiwitten, adenylaatcyclase en fosfodiësterase. Desensibilisatie kan dus het gevolg zijn van verschillende mechanismen; dienovereenkomstig kan het zich op verschillende manieren manifesteren. Soms (vooral bij veranderingen op receptorniveau) betreft het alleen β-adrenostimulantia. Dit is de zogenaamde homologe desensibilisatie. In andere gevallen, als reactie op de werking van de β-adrenostimulant, wordt de reactie op veel stoffen die de receptor-gekoppelde cAMP-synthese versterken, verminderd. Deze desensibilisatie wordt heteroloog genoemd; het kan ook worden veroorzaakt door veranderingen op receptorniveau, maar het kan ook andere stadia van de intracellulaire signaalcascade beïnvloeden.

Een van de belangrijkste mechanismen voor de snelle regulatie van de functie van β-adrenerge receptoren is de fosforylering van deze receptoren wanneer ze worden gestimuleerd door een ligand. Hierdoor neemt de gevoeligheid van de receptoren voor catecholamines af. Deze fosforylering kan het gevolg zijn van verschillende proteïnekinasen, maar de gevolgen zijn dezelfde: de binding van de receptor aan het Gs-proteïne is ontkoppeld en als gevolg daarvan neemt de activering van adenylaatcyclase af..

Heterologe desensibilisatie [bewerken | code bewerken]

Een van de proteïnekinasen die aan G-proteïne gekoppelde receptoren fosforyleren, is proteïnekinase A. Zoals reeds vermeld, wordt het geactiveerd door cAMP, dat wordt geproduceerd door adenylaatcyclase; de laatste wordt op zijn beurt geactiveerd door stimulatie van β-adrenerge receptoren. Proteïnekinase A geeft dus negatieve feedback: in reactie op stimulatie worden β-adrenerge receptoren gefosforyleerd en ongevoelig gemaakt (Hausdorff et al., 1990). Het is aangetoond dat fosforylering van β2-adrenerge receptoren plaatsvindt in het distale gebied van de derde intracellulaire lus en in het proximale gebied van het intracellulaire (C-terminale) domein (Fig. 6.6). Heterologe desensibilisatie is het gevolg van fosforylering van het derde intracellulaire lusgebied (Clark et al., 1989). Blijkbaar verandert dit de conformatie van de receptor en als gevolg daarvan wordt de verbinding met het Gs-eiwit verbroken.

Beschrijving voor afb. 6.6. Plaatsen van β2-adrenoreceptorfosforylering. Aan de extracellulaire kant worden de vermeende disulfidebruggen tussen de twee extracellulaire lussen en, in het gebied van het extracellulaire (N-terminale) domein, twee karakteristieke plaatsen van asparaginezuurglycosylering (PR) getoond. Aan de cytoplasmatische kant worden de plaatsen van fosforylering door proteïnekinase A- en kinase P-adrenerge receptoren getoond. Fosforylering van het intracellulaire (C-terminale) domein door p-adrenerge receptorkinase leidt tot binding aan de p-arrestinereceptor en verstoort de binding van de receptor aan het G-eiwit. Dit mechanisme ligt ten grondslag aan homologe desensibilisatie, terwijl fosforylering door proteïnekinase A leidt tot heterologe desensibilisatie (zie tekst). De zigzagfiguur toont de palmitoylgroep covalent verbonden in de p2-adrenerge receptor met Cis341. CBA - kinase van β-adrenoreceptoren, PKA - proteïnekinase A. Collins et al., 1992.

Homologe desensibilisatie [bewerken | code bewerken]

Een speciaal proteïnekinase, β-adrenerge receptorkinase, fosforyleert alleen deze receptoren en alleen wanneer er een stimulerend middel mee wordt geassocieerd (Benovic et al., 1986). Het bleek dat het behoort tot een familie van tenminste zes receptorkinasen die zijn gekoppeld aan G-proteïnen. Deze kinasen, die de familie van G-proteïnegekoppelde receptorkinasen (GRK) vormen, fosforyleren en reguleren daardoor de functie van talrijke receptoren in deze familie. Omdat de kinasen van de GRK-familie alleen werken op geactiveerde receptoren die zijn geassocieerd met stimulantia, zorgen ze voor homologe - ligandspecifieke - desensibilisatie. De structuur van alle kinasen van de GRK-familie is vergelijkbaar (Krupnick en Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Een voorbeeld van dergelijke kinasen is het GRK1-kinase, voorheen rhodopsinekinase genoemd. Dit enzym reguleert de functie van het fotoreceptoreiwit rhodopsine. Kinase GRK1 wordt voornamelijk aangetroffen in staafjes en kegeltjes, en GRK2-kinase wordt bijvoorbeeld aangetroffen in een grote verscheidenheid aan cellen. Voor echte luiheid is GRKI-kinase de enige kinase van deze familie waarvoor een substraat (rhodopsine) is vastgesteld; voor de rest van de kinasen van de GRK-familie werd geen duidelijke associatie met een of andere receptor gevonden. De β-adrenoreceptoren geactiveerd door stimulantia interageren met het Gs-eiwit, waardoor het uiteenvalt in subeenheid a en het Py-complex (Hoofdstuk 2). Dit laatste blijft op het celmembraan gefixeerd door middel van een lipide (geranyl-geranyl) residu en bevordert tegelijkertijd blijkbaar de binding aan het membraan van β-adrenerge receptorkinase (GRK I kinase) of stabiliseert deze binding. Dit zorgt voor de fosforylering van de stimulant-gekoppelde en geactiveerde β-adrenerge receptor, die optreedt in het gebied van meerdere serineresiduen nabij het C-terminale fragment (figuur 6.6).

Het domein dat het Ru-complex bindt, is ook aanwezig in het GRK3-kinase. Kinases GRK4 en GRK6 bevatten een palmitinezuurresidu en kinase GRK5 bevat twee belangrijke fosfolipide-bindende domeinen (Krupnick en Benovic, 1998). Kinases van de GRK-familie fosforyleren vele andere aan G-proteïne gekoppelde receptoren (waaronder a1A- en a2A-adrenerge receptoren, trombinereceptoren, angiotensinereceptoren), en enkele andere proteïnen. Remmers van kinasen van de GRK-familie kunnen de ernst van desensibilisatie verminderen, en overexpressie van kinasen van de GRK-familie in cardiomyocyten vermindert hun respons op β-adrenostimulantia (Koch et al., 1995). Interessant is dat een afname van deze respons gebruikelijk is bij hartfalen, en er zijn aanwijzingen dat dergelijke patiënten een verhoogde expressie van de GRK-familiekinasen in het myocardium hebben (Lingerer et al. 1993)..

Als fosforylering van de aan G-proteïne gekoppelde receptor door proteïnekinase A direct leidt tot desensibilisatie, dan is fosforylering op zichzelf door kinasen van de GRK-familie duidelijk onvoldoende. Aangenomen wordt dat er nog een reactie moet plaatsvinden, waarbij een bepaald eiwit zich combineert met een gefosforyleerde receptor en, door allostere modificatie, de interactie met het G-eiwit blokkeert. In feite hebben we het over een hele familie van eiwitten die op veel receptoren op een vergelijkbare manier werken (Krupnick en Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). In het geval van receptoren die zijn gekoppeld aan G-eiwitten, wordt dit eiwit p-arrestin genoemd (van Engelse arrestatie - vasthouden, stoppen), en in het geval van fotoreceptorcellen gewoon arrestin. Fosforylering van de receptor versnelt dramatisch zijn binding aan arrestins. Deze binding speelt een cruciale rol bij het reguleren van cellulaire reacties op receptoractivering..

Bovendien veroorzaakt het effect op de receptoren van stimulerende middelen een snelle (binnen enkele minuten) omkeerbare internalisatie van de receptoren en een langzamere (binnen enkele uren) afname van hun aantal. De betekenis van internalisatie is niet helemaal duidelijk. Er zijn aanwijzingen dat het een rol speelt in sommige (Daaka et al., 1998), maar niet in alle gevallen van stimulatie van mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen als reactie op de activering van aan G-proteïne gekoppelde receptoren (Schramm en Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Kwantitatief gezien kan de waarde van internalisatie voor desensibilisatie klein zijn, vooral omdat in veel cellen in de stadia tussen de activering van de β-adrenerge receptor en de laatste reacties van effector-eiwitten een significante toename van het signaal optreedt. Desalniettemin zijn er aanwijzingen dat internalisatie kan leiden tot defosforylering van receptoren en herstel van hun gevoeligheid voor stimulerende middelen. Een afname van het aantal receptoren leidt tot langdurige desensibilisatie. Het lijdt geen twijfel dat het wordt gemedieerd door verschillende mechanismen, waaronder veranderingen in de omloopsnelheid van receptoren, transcriptie van hun genen en de stabiliteit van hun mRNA. Deze processen zijn complex en worden niet volledig begrepen (Collins et al., 1992).

Er zijn aanwijzingen voor internalisatie en een afname van het aantal a2-adrenerge receptoren, hoewel deze processen zeer verschillend zijn voor verschillende subgroepen (Saunders en Limbird, 1999; Heck en Bylund, 1998). Bovendien hebben een aantal onderzoeken internalisatie en fosforylering gevonden na activering door de stimulerende en α-adrenerge receptoren (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).

Meer Over Tachycardie

Inhoud Het concept van de norm in het lichaam Normale oogdruk is hoeveel? En als mijn oogdruk op de grens van de norm ligt? En als er meer? Oogdruk verandert met de leeftijd? Wat beïnvloedt de oogdruk? De druk in het rechter- en linkeroog is anders - dit is normaal? Als de druk hoog is - wat is deze ziekte?? Oogartsen praten over doeloogdruk - waar 'mikken' ze op? Het is nu duidelijk dat de oogdruk binnen normale grenzen moet worden gehouden. Hoe vaak om het te meten?

Erytrocytenanisocytose is een specifiek laboratoriumteken dat wordt gedetecteerd na het decoderen van de resultaten van een algemene klinische bloedtest. De wijziging van parameters kan zowel omhoog als omlaag plaatsvinden.

De inhoud van het artikel Meest effectieve vetverbranders Hoe vetverbranders werken Natuurlijke vetverbrandersAlle boosters voor gewichtsverlies kunnen worden onderverdeeld in twee populaire groepen:

Atherosclerotische plaques zijn de directe oorzaak van de ontwikkeling van zo'n verraderlijke en gevaarlijke ziekte als atherosclerose. Pathologie wordt gekenmerkt door veranderingen in de toestand van bloedvaten, die kwetsbaar worden, hun elasticiteit verliezen, hun lumen versmalt en naburige organen minder zuurstof en voedingsstoffen ontvangen.

StimulatieLokalisatiebronchiale spieren
grote slagadersspasme (+)
arteriolenspasme (++)
venulenspasme (+++)
myometrium
iris
blaas
milt
mestcellen
bloedplaatjesmyocardium
vetweefsel
nierenbronchiale spieren
arteriolen
skeletspier
lever
myometrium
Alvleesklier
mestcellen